酸化ストレスによる多発性骨髄腫病態修飾機序の解析および新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K07178
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 高田 弘一 札幌医科大学, 医学部, 講師 (90398321)
• 研究分担者: 加藤 淳二 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20244345) ; 在原 洋平 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (30749586)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / STEAP1 / 活性酸素種 / 転移 / 浸潤 / 骨髄ホーミング / 酸化ストレス / NRF2

研究成果の概要

前立腺癌細胞の細胞膜タンパクとして同定されたSTEAP1は，様々な癌腫で過剰発現し，ROS産生を惹起する可能性が報告されている．本研究では，多発性骨髄腫(MM)におけるSTEAP1およびROSがMMの病態生理に与える影響を解析した．STEAP1高発現群が有意にその予後が不良であった．STEAP1をknock-downすることにより細胞内ROS産生が低下し，migration, invasionおよび骨髄ホーミング能が抑制された．STEAP1抑制によってROS産生が低下する機序としてNRF2の関与が示唆された．本研究から，STEAP1がMM治療の標的分子になり得ることを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

当該研究は，解析されていないSTEAP1-ROSがMMの転移・浸潤，ならびに骨髄ホーミングに関与していることを明らかにした．MM細胞のROS産生低下を誘導可能な薬剤としてSTEAP1抑制薬あるいはNRF2賦活剤がMMの治療薬として有用である可能性が示唆された．以上より，新規MM治療薬開発に貢献でき，臨床的意義が高い．さらに，同研究成果はさまざまな癌腫にも応用可能であり，本研究の社会貢献度は大きいと思われる．

研究成果

• [雑誌論文] Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 1 protects against increased oxidative stress via a nuclear erythroid 2-related factor pathway in colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Hajime、Takada Kohichi、Arihara Yohei、Hayasaka Naotaka、Murase Kazuyuki、Iyama Satoshi、Kobune Masayoshi、Miyanishi Koji、Kato Junji
  • 雑誌名: Cancer Gene Therapy 巻: - 号: 9-10 ページ: 313-322
  • DOI: 10.1038/s41417-018-0056-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An intronic single nucleotide polymorphism in the MUTYH gene is associated with increased risk for HCV-induced hepatocellular carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurada Akira、Miyanishi Koji、Tanaka Shingo、Sato Masanori、Sakamoto Hiroki、Kawano Yutaka、Takada Kohichi、Nakabeppu Yusaku、Kobune Masayoshi、Kato Junji
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 129 ページ: 88-96
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Duodenal Iron Absorption through Upregulation of Ferroportin 1 due to the Decrement in Serum Hepcidin in Patients with Chronic Hepatitis C (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Masanori、Miyanishi Koji、Tanaka Shingo、Sakurada Akira、Sakamoto Hiroki、Kawano Yutaka、Takada Kohichi、Kobune Masayoshi、Kato Junji
  • 雑誌名: Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 2018 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2018/2154361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High expression of nucleoporin 133 mRNA in bone marrow CD138+ cells is a poor prognostic factor in multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ibata Soushi、Kobune Masayoshi、Kikuchi Shohei、Yoshida Masahiro、Miura Shogo、Horiguchi Hiroto、Murase Kazuyuki、Iyama Satoshi、Takada Kohichi、Miyanishi Koji、Kato Junji
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 38 ページ: 25127-25135
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25350
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Small molecule CP-31398 induces reactive oxygen species-dependent apoptosis in human multiple myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: Arihara Yohei、Takada Kohichi、Kamihara Yusuke、Hayasaka Naotaka、Nakamura Hajime、Murase Kazuyuki、Ikeda Hiroshi、Iyama Satoshi、Sato Tsutomu、Miyanishi Koji、Kobune Masayoshi、Kato Junji
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 39 ページ: 65889-65899
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19508
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and S-1 (mDCS) chemotherapy for unresectable advanced gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura Naoki、Kikuchi Shohei、Sato Yasushi、Ohnuma Hiroyuki、Okamoto Koichi、Miyamoto Hiroshi、Hirakawa Masahiro、Sagawa Tamotsu、Fujikawa Koshi、Takahashi Yasuo、Okuda Toshinori、Minami Shinya、Takahashi Minoru、Okamoto Tetsuro、Takada Kohichi、Miyanisi Koji、Takayama Tetsuji、Kato Junji
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 80 号: 4 ページ: 707-713
  • DOI: 10.1007/s00280-017-3404-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ofatumumab combined with chlorambucil for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: a phase I/II, open-label study in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatake Kiyohiko、Ogura Michinori、Takada Kohichi、Taniwaki Masafumi、Zhang Fanghong、Fujita Taizo、Ando Kiyoshi
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 106 号: 2 ページ: 240-247
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2233-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activated p53 with Histone Deacetylase Inhibitor Enhances L-Fucose-Mediated Drug Delivery through Induction of Fucosyltransferase 8 Expression in Hepatocellular Carcinoma Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okagawa Y, Murase K, Kato J, et al
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 号: 12 ページ: e0168355-e0168355
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0168355
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II trial of small-dose bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (sVRD) as consolidation/maintenance therapy in patients with multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ibata S, Sato T, Kuroda H, Nagamachi Y, Iyama S, Fujimi A, Kamihara Y, Konuma Y, Yoshida M, Tatekoshi A, Hashimoto A, Horiguchi H, Ono K, Murase K, Takada K, Miyanishi K, Kobune M, Hirayama Y, Kato J.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 78 ページ: 1041-1049
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The iron chelator deferasirox induces apoptosis by targeting oncogenic Pyk2/β-catenin signaling in human multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamihara Y, Murase K, Kato J, et al
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 27 号: 39 ページ: 64330-64341
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11830
  • NAID: 120006576953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Combination of eribulin plus Akt inhibitor evokes synergistic cytotoxicity in soft tissue sarcoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohichi Takada
  • 学会等名: Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Extravesicular Mir-7977 Released from Leukemic Cells Inhibites the PCBP1-Mediated mRNA Stabilization and Hippo-YAP Signaling Pathway in Bone Marrow Mesenchymal Stromal Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Yoshida, Kohichi Takada
  • 学会等名: ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] p53-restoring small molecule CP-31398 induced apoptosis via induction of reactive oxidative species in human multiple myeloma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Arihara, Kohichi Takada
  • 学会等名: European Hematology Association
  • 国際学会