プロテアソーム阻害剤獲得耐性機序の解明と耐性を克服する新規分子標的の探索研究

• 研究課題/領域番号: 16K07179
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 李 政樹 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00567539)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / プロテアソーム阻害剤 / 耐性 / 感受性 / 薬剤耐性機序 / ボルテゾミブ / カルフィルゾミブ / RNAシークエンス / cfDNA / 耐性機序 / 分子標的治療 / 薬剤耐性

研究成果の概要

本研究では、プロテアソーム阻害剤の薬剤耐性機序を、臨床レベルで明らかにすることを目的とし、骨髄腫患者様の薬剤耐性前後で採取された検体（骨髄腫細胞、末梢血血清：small RNA）の比較解析を行った。その結果、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブの感受性のある複数個の血清マイクロRNAが同定され、また、プロテアソーム阻害剤の獲得耐性に関連する複数の遺伝子変異を同定することができた。また、耐性時に発現量の変動を示す共通した遺伝子は同定されなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、ボルテゾミブの感受性に関わる因子（マイクロRNAおよび遺伝子変異）を、細胞株を用いた検証でなく臨床検体から直接同定しえたことは意義が大きいと考えられる。本研究成果により、患者さんの骨髄腫治療において、プロテアソーム阻害剤の感受性や耐性パターンに応じたバイオマーカー開発に寄与し、至適な治療法を確率することが可能となりうることで、難治性の骨髄腫患者の予後改善におおいに寄与できると考えている。