化学・放射線療法で誘導される細胞老化の臨床的意義と、これを標的とする耐性がん根絶

• 研究課題/領域番号: 16K07187
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, 部長 (50225918)
• 研究分担者: 田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 細胞老化 / 代謝 / Pkm1 / 抗がん剤 / Pkm2 / Pkm / 化学療法

研究成果の概要

がんは解糖系酵素Pkmの特定isoform（Pkm2）を選択的に発現していて、このPkm2発現がワールブルグ効果（ブドウ糖が好気的に代謝されにくい性質）に深く関与する。一方、化学・放射線療法の様なDNA損傷を伴う治療に晒された腫瘍細胞が、細胞老化を起こすことが知られている（治療誘導性の細胞老化）。興味深いことに、治療誘導性細胞老化の局面において、前述のPkm2発現が減少し、代わりにもう1つのアイソフォーム、Pkm1の発現上昇が起きることを我々は観察していた。本研究は、そのようなPkm2→Pkm1のスイッチが、細胞内代謝ネットワークに及ぼす影響等を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞老化に伴いグルコース取り込みが亢進することが報告されている。本研究では、取り込まれた大量のグルコースが、腫瘍細胞にてどのように代謝されるのか、重要な知見を得ることができた。他研究にて細胞老化に伴う代謝変化にPdK-Pdhの制御が関与することが示唆されていたが、加えて、Pkm1－Pkm2の制御も重要であることを明らかにできた。Pkm1がNAD合成系を活性化するという知見は、“NAD合成がSASP（senescence-associated secretory phenotype）現象と密接に関連する”とする他グループからの報告と合致しており、今後、さらなる詳細の解明が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CD271 is a negative prognostic factor and essential for cell proliferation in lung squamous cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Mai、Nakamura Mao、Sibuya Rie、Okazaki Toshimasa、Abe Jiro、Nakagawa Takayuki、Takahashi Satomi、Yamazaki Tomoko、Imai Takayuki、Takano Atsushi、Ito Hiroyuki、Yokose Tomoyuki、Miyagi Yohei、Daigo Yataro、Sato Ikuro、Satoh Kennichi、Sugamura Kazuo、Yamaguchi Kazunori、Tamai Keiichi
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: - 号: 9 ページ: 1349-1362
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0246-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The correlation of p22phox and chemosensitivity in EGFR-TKI resistant lung adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masayuki、Saito Ryoko、Miki Yasuhiro、Nanamiya Ren、Inoue Chihiro、Abe Jiro、Sato Ikuro、Okada Yoshinori、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 号: 10 ページ: 1119-1131
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] S100A10 upregulation associates with poor prognosis in lung squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Kimiaki、Saiki Yuriko、Arai Kazumori、Ishizawa Kota、Fukushige Shinichi、Aoki Kenko、Abe Jiro、Takahashi Satomi、Sato Ikuro、Sakurada Akira、Okada Yoshinori、Horii Akira
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 505 号: 2 ページ: 466-470
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.09.118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periostin is a negative prognostic factor and promotes cancer cell proliferation in non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Toshimasa、Tamai Keiichi、Shibuya Rie、Nakamura Mao、Mochizuki Mai、Yamaguchi Kazunori、Abe Jiro、Takahashi Satomi、Sato Ikuro、Kudo Akira、Okada Yoshinori、Satoh Kennichi
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 58 ページ: 31187-31199
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-ras G12D -driven tumor promotion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Koreyuki、Inoue Yui、Kakugawa Yoichiro、Yamashita Yoji、Kanazawa Kosuke、Kishimoto Kazuhiro、Nomura Miyuki、Momoi Yuki、Sato Ikuro、Chiba Natsuko、Suzuki Mai、Ogoh Honami、Yamada Hidekazu、Miura Koh、Watanabe Toshio、Tanuma Nobuhiro、Tachi Masahiro、Shima Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2178-2187
  • DOI: 10.1111/cas.13638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 12 号: 3 ページ: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long non-coding RNA HOTAIR promotes cell migration by upregulating insulin growth factor?binding protein 2 in renal cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Katayama Hiromichi、Tamai Keiichi、Shibuya Rie、Nakamura Mao、Mochizuki Mai、Yamaguchi Kazunori、Kawamura Sadafumi、Tochigi Tatsuo、Sato Ikuro、Okanishi Takamasa、Sakurai Kunie、Fujibuchi Wataru、Arai Yoichi、Satoh Kennichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12016-12016
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12191-z
  • NAID: 120006364089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of carbonic anhydrase IX in tumorigenicity of xenotransplanted adult T-cell leukemia-derived cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nasu K, Yamaguchi K, Takanashi T, Tamai K, Sato I, Ine S, Sasaki O, Satoh K, Tanaka N, Tanaka Y, Fukushima T, Harigae H, Sugamura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 3 ページ: 435-443
  • DOI: 10.1111/cas.13163
  • NAID: 120006844097
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of semaphorin 3E is involved in the gastric cancer development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maejima R, Tamai K, Shiroki T, Yokoyama M, Shibuya R, Nakamura M, Yamaguchi K, Abue M, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Sato I, Iijima K, Shimosegawa T, Tanaka N, Satoh K.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 49(5) 号: 3 ページ: 619-28
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 起源細胞でのPKMスイッチが、腫瘍細胞のブドウ糖代謝様式を規定する (2016)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美ほか
  • 学会等名: 第10回オートファジー研究会
  • 発表場所: 越後湯沢
  • 年月日: 2016-11-13
• [学会発表] 新規皮膚がん抑制遺伝子Ppp6c変異は、変異型K-RASによる腫瘍発生を強く促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒沢是之ほか
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Functional analysis of the pyruvate kinase M(Pkm) isoforms by transformation experiments of mouse lungs epithelia cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤卓ほか
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06