| 研究課題/領域番号 |
16K07190
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
腫瘍治療学
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| 研究機関 | 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所) |
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研究代表者 |
菊地 慶司 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, その他 (90372094)
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| 研究分担者 |
星野 大輔 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), その他部局等, 副技幹・主任研究員 (30571434)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 薬剤耐性 / MT1-MMP / 細胞接着 / vemurafenib / 細胞外マトリックス / ErbBファミリー / 分子標的薬 / 分子標的薬耐性 / EphA2 / shedding |
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| 研究成果の概要 |
BRAF変異を持つHT29大腸がん細胞においてMT!-MMPの発現をRNAiにより抑制し、MT1-MMPがvemurafenib (vem)への抵抗性に関与するという結果を得た。vemに耐性のHT29細胞を取得したが、EphA2の発現が著しく低下しており、MT1-MMPによって切断されたEphA2とvem抵抗性との関係は検証できなかった。
また、collagen-Iを用いた3次元培養においてHT29細胞のvem感受性が増加するが、その機序として、collagen-Iへの接着よりも細胞が接着する足場の堅さがERBファミリーキナーゼの発現と活性化を介してvemへの耐性に関与している可能性が示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がん治療において抗がん剤（分子標的薬）に対する耐性の克服は重要な課題である。本研究により、MT1-MMPが分子標的薬（BRAF変異を標的とするvemurafenib）に対する耐性に関与している可能性が示された。また細胞が接着する足場のかたさ（rigidity）がERBBファミリーの活性を介して細胞にvemurafenibに対する抵抗性を付与することが示された。これはがんおいてしばしば認められる組織の繊維化ががん細胞に抗がん剤に対する耐性に関与しうることを示唆し、がん組織の繊維化が抗がん剤に対する感受性の指標となりうること、また組織の繊維化の抑制により抗がん剤の作用を増強する可能性を示している。
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