| 研究課題/領域番号 |
16K07252
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
分子生物学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
山田 正之 京都大学, 医学研究科, 講師 (40398798)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | Cdc7 / ユビキチン化 / 脱ユビキチン化 / replisome / 複製ストレス / Cdc7 kinase / replisome stability / deubiquitinase / replication stress / replication fork / Cdc7-ASK/Dbf4 kinase / protein stability / proteomics / 複製フォーク / Chk1 / プロテオミクス / ゲノム安定性 / Cdc7キナーゼ |
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| 研究成果の概要 |
Cdc7タンパク質はゲノムDNA複製を制御する重要なタンパク質リン酸化酵素(キナーゼ)であり、現在、その活性を阻害する低分子化合物が新規抗がん剤候補として期待されている。Cdc7のキナーゼ活性はASKタンパク質との結合により正に制御されているが、ASKタンパク質の安定化/不安定化の制御機構は不明である。本研究で脱ユビキチン化酵素USP7がASKの安定化(Cdc7キナーゼの活性化につながる)に寄与していることを見出した。
さらに、Cdc7のキナーゼ活性の阻害によりDNA複製を安定的に進行させるために必要なタンパク質群がDNA複製装置に結合できなくなることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
数多くの国内外の研究グループによる最近の研究により、がん遺伝子の活性化やがん抑制遺伝子の不活性化による無秩序な増殖シグナルがもたらす制御を逸脱したDNA複製が複製ストレスを引き起こし、それがゲノムの不安定性につながると考えられるようになってきた。本研究は、複製ストレス下では複製フォーク近傍でどのようなことが起こっているかの一端を明らかにした。
さらに、多くの抗がん剤はDNA複製を阻害する作用があることから、抗がん剤によるDNA複製阻害時に複製フォーク上で何が起こっているのかを明らかにする端緒となり、現在開発が進んでいるCdc7阻害剤を用いた新たな化学療法の開発に向けた貴重な基礎データとなる。
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