熱ショック転写因子によるシャペロン非依存的恒常性維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07292
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 桜井 博 金沢大学, 保健学系, 教授 (00225848)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞増殖 / ストレス応答 / 熱ショック転写因子 / 基本転写因子 / MAPキナーゼ経路 / プロテインホスファターゼ / 初期応答遺伝子 / 熱ショック応答 / IER2 / IER5 / IER5L / HSF1 / Protein phosphatase 2A / CDC25 / GADD45 / MAPキナーゼ / 転写開始と伸長 / タンパク分解 / 遺伝子 / 蛋白質 / ストレス

研究成果の概要

熱ショック転写因子HSF1は、シャペロンの発現を誘導する主要な転写調節因子として機能するが、通常の細胞増殖においても、シャペロン以外のさまざまな遺伝子群の発現を調節する。本研究では、HSF1の非シャペロン型標的遺伝子に注目し、１）初期応答因子IER5はプロテインホスファターゼ2Aのモジュレーターとして細胞周期を制御する、２）基本転写因子TAF7はシャペロン遺伝子の持続的な発現に必要である、３）細胞増殖制御因子GADD45は熱ショックによる細胞死に関与することを示した。これらの結果より、HSF1はさまざまな非シャペロン遺伝子の発現を制御することにより細胞増殖や細胞死に関与すると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HSF1は、タンパク質の恒常性維持や細胞の増殖・がん化などさまざまな生理現象に関与するが、その多くはHSPシャペロンの発現を介しての効果であると考えられている。本研究では、HSF1の多様な機能の重要性について明らかにした。得られた結果は、細胞増殖やタンパク変性ストレスに対する応答機構、および、恒常性維持機構の解明において、重要な知見を与えるものである。また、HSF1やその標的遺伝子であるIER5、およびIER2は、がん細胞で高発現しており、がん治療や予後の予測において、これらの遺伝子の役割の解明が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of the stability and activity of CDC25A and CDC25B by protein phosphatase PP2A and 14-3-3 binding. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohama Y, Saito M, Yada M, Sakurai H.
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 54 ページ: 10-16
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] IER family proteins are regulators of protein phosphatase PP2A and modulate the phosphorylation status of CDC25A. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Kohama Y, Sakurai H.
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: 55 ページ: 81-89
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2018.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAF7 is a heat-inducible unstable protein and is required for sustained expression of heat shock protein genes (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashimada Mayumi、Ueda Takumi、Ishita Yuichiro、Sakurai Hiroshi
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 285 号: 17 ページ: 3215-3224
  • DOI: 10.1111/febs.14604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GADD45 family proteins suppress JNK signaling by targeting MKK7. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Kohama Y, Kuge A, Kido E, Sakurai H.
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 635 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.10.005
  • NAID: 120006374147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of ERK/IER3/PP2A-B56g positive feedback loop in lung adenocarcinoma by allelic deletion of B56g gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Ozaki S, Chanasong R, Mizutani Y, Oyama T, Sakurai H, Matsumoto I, Takemura H, Kawahara E.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 35 号: 5 ページ: 2635-2642
  • DOI: 10.3892/or.2016.4677
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heme Orientation of Cavity Mutant Hemoglobins (His F8 --> Gly) in Either alpha or beta Subunits: Circular Dichroism, (1) H NMR, and Resonance Raman Studies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai, M., Nagai, Y., Aki, Y., Sakurai, H., Mizusawa, N., Ogura, T., Kitagawa, T., Yamamoto, Y. and Nagatomo, S.
  • 雑誌名: Chirality 巻: 28 号: 8 ページ: 585-592
  • DOI: 10.1002/chir.22620
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 14-3-3タンパクによるCDC25の安定性と活性調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小濱祐里、齋藤愛望、矢田瑞恵、櫻井博
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 初期応答遺伝子IERタンパク質群によるprotein phosphatase 2A活性の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上田拓実、小濱祐里、桜井博
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] プロテインホスファターゼPP2A/調節タンパクIER5によるCDC25Bの活性調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小濱祐里、上田拓実、桜井博
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] DNA損傷誘導性タンパクGADD45による熱ショック応答とMAPキナーゼの制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 上田拓実、小濱祐里、久下綾菜、城戸恵梨子、太田あづ美、桜井博
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30