線虫で創るヒト疾患モデル―糖鎖難病の解明にむけて

• 研究課題/領域番号: 16K07298
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 久留米大学 (2018-2019); 九州大学 (2016-2017)
• 研究代表者: 野村 一也 久留米大学, 医学部, 准教授 (30150395)
• 研究分担者: 山本 健 久留米大学, 医学部, 教授 (60274528)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 先天性グリコシル化異常症 / 糖鎖遺伝子 / 不妊 / O157 / 志賀毒素 / GPIアンカー / 配偶子幹細胞 / アセチルCoAトランスポーター / CDG / 生殖幹細胞 / 糖鎖遺伝子異常症 / 細胞分裂 / 先天性グルコシル化異常症 / 生殖系列異常 / 卵母細胞 / N型糖鎖 / 糖脂質 / GWAS / 線虫糖鎖遺伝子データベース

研究成果の概要

線虫C. elegansをモデル生物として利用し、ヒトの糖鎖遺伝子に関連する病気の治療、予防の基礎となる研究を実施した。先天性グリコシル化異常症の一つDPAGT1 CDGのモデルとして線虫を用いて研究しN型糖鎖の合成不全が初期胚発生の異常、卵母細胞形成の異常を引き起こすことを発見し、その異常の分子メカニズムを遺伝子ノックアウトやRNAiで解明した。これはヒトの不妊症の一つの原因に糖鎖異常が存在することを強く示唆する。同様の研究をGPIアンカータンパク質、アセチルCoAトランスポーター、O157感染症その他について実施し、線虫がヒトの疾病モデルとしてきわめて有力なシステムであることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

線虫C. elegansがヒトの先天性グリコシル化異常症CGDの強力なモデルシステムであることを示し、特にDPAGT1やGPIアンカー型タンパク質が卵母細胞形成や配偶子幹細胞形成に不可欠であることを発見した。これは従来見逃されていた多くの不妊症の原因遺伝子としてこうした糖鎖遺伝子が潜んでいることを示しており今後、重要な診断項目となることが期待される。またO157感染症の線虫モデルが、ヒトのO157感染ときわめて類似した遺伝子発現パターン変化を示す事や、アセチルCoAトランスポーター遺伝子破壊がヒトの同遺伝子異常の良いモデルとなることの発見は今後の線虫を用いた疾病研究の有効性を如実に示している。

研究成果

• [雑誌論文] UDP-N-acetylglucosamine-dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase is indispensable for oogenesis, oocyte-to-embryo transition, and larval development of the nematode Caenorhabditis elegans (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaki Nanako、Matsuda Ayako、Dejima Katsufumi、Murata Daisuke、Nomura Kazuko H、Ohkura Takashi、Gengyo-Ando Keiko、Yoshina Sawako、Mitani Shohei、Nomura Kazuya
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 29 号: 2 ページ: 163-178
  • DOI: 10.1093/glycob/cwy104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study on the roles of glycogenes involved in cell division of C. elegans (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nomura
  • 雑誌名: Glycoscience 2013-2017 in Commemoration of the 25th Anniversary of Mizutani Foundation for Glycoscience 巻: なし ページ: 66-68
• [雑誌論文] Chondroitin 4-O-sulfotransferase is indispensable for sulfation of chondroitin and plays an important role in maintaining normal life span and oxidative stress responses in nematodes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa, T., Dejima, K., Watamoto, Y., Nomura, K. H., Kanai, N., Rikitake, M., Tou, M., Murata, D., Yanagita, E., Kano, A., Mitani, S., Nomura, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 291 号: 44 ページ: 23294-23304
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.757328
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] モデル生物線虫 C. elegans を用いた糖鎖難病解析の突破口 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村一也（発表）, 金氣菜々子, 松田采子, 力武茉莉花, 任建宇, 野村和子, 村田大輔, 出嶋克史, 三谷昌平, 北川裕之, 山本健, 鹿内俊秀, 鈴木芳典, 成松久, 田代康介, 平林義雄, 伊東信
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会
• [学会発表] 線虫 C. elegans におけるアセチル CoA トランスポーターの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 任建宇（発表）, 村田大輔, 野村和子, 三谷昌平, 安藤恵子, 田代康介, 平林義雄, 金井好克, カノポーン・フェディー, 野村一也
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会
• [学会発表] 生殖幹細胞の自己複製に必要な線虫 C. elegans GPI アンカー型タンパク質の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 力武茉莉花（発表）, 松田采子, 村田大輔, 出嶋克史, 野村和子, 三谷昌平, 安藤恵子, 中台枝里子, 田代康介, 野村一也
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会
• [学会発表] スフィンゴ糖脂質 Gb3 を発現するヒト化線虫へのベロ毒素(Stx-1)の作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村和子（発表）, 藤井潤, 宮崎清香, 村田大輔, 秋好紗弥香, 松田采子, 力武茉莉花, 瀬川孝耶, 沖野望, 伊東信, 安藤恵子, 岩淵和久, 田代康介, 野村一也
  • 学会等名: 第36回日本糖質学会年会
• [学会発表] 公共Databaseを利用した線虫C. elegans遺伝子のネットワーク解析―コンドロイチン硫酸化酵素を例として (2017)
  • 著者名/発表者名: 野村一也（発表）、野村和子、力武茉莉花、任建宇、水野琢飛、福田強生、木本絢子
  • 学会等名: 第90回日本生化学会大会・第40回日本分子生物学会年会 合同大会
• [学会発表] CDG (先天性グリコシル化異常症 Congenital Disorders of Glycosylation)モデル生物としての線虫の有用性― DPAGT1 (ALG7 )遺伝子破壊株を中心とした解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金氣 菜々子, 松田 采子, 出嶋 克史, 村田 大輔, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 大倉 隆司, 野村 一也
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] 生殖幹細胞の自己複製に必要な線虫 C. elegans GPIアンカー型タンパク質の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 力武 茉莉花, 松田 采子, 村田 大輔, 出嶋 克史, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 中台 枝里子, 田代 康介, 野 村 一也
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] 線虫C. elegans におけるアセチルCoAトランスポーターの機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 任 建宇, 村田 大輔, 野村 和子, 三谷 昌平, 安藤 恵子, 田代 康介, 平林 義雄, 金井 好克, Kanokporn Phetdee, 野村 一也
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] ヒト糖鎖難病の解明のためのツールとしての線虫糖鎖遺伝子解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野村 一也, 金氣 菜々子, 力武 茉莉花, 任 建宇, 陶 真怡, 久保 沙耶香, 出嶋 克史, 三谷 昌平, 平林 義雄, 野村 和子, 鹿内 俊秀, 鈴木 芳典, 成松 久, 山本 健
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 高知市
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] 線虫コンドロイチン合成酵素遺伝子の新たな解析―ヒト疾患モデルとしての線虫C. elegans (2016)
  • 著者名/発表者名: 野村一也
  • 学会等名: 比較グライコーム研究会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-06-11
• [図書] 電子ブック Glycoscience: Basic Science to Applications Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG) (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nomura (Editors: Taniguchi, N., Endo, T., Hirabayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., Aoki-Kinoshita, K.F. (Eds.) ）
  • 総ページ数: 405
  • 出版者: Springer-Nature
  • ISBN: 9789811358562
• [図書] Glycoscience: Basic Science to Applications Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG) (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nomura (Editors: Taniguchi, N., Endo, T., Hirabayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., Aoki-Kinoshita, K.F. (Eds.) ）
  • 総ページ数: 337
  • 出版者: Springer-Nature
• [図書] 未来を創るグライコサイエンス―我が国のロードマップ― (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村一也（谷口直之、遠藤玉夫、平林淳、西原祥子、門松健治、秋吉一成、木下聖子編）
  • 総ページ数: 334
  • 出版者: 日本糖鎖科学コンソーシアム（JCGG)
• [備考] (1) The Nomura Institute of Glycosciece Blog
  • URL: https://glycostationx.org
• [備考] (2) C. elegans GlycoGene DataBase (CGGDB)
  • URL: https://jcggdb.jp/cggdb/
• [備考] C. elegans GlycoGene Database
  • URL: https://jcggdb.jp/cggdb/
• [備考] The Nomura Institute of Glycosciece Blog
  • URL: http://glycostationx.org/
• [備考] 九州大学―研究室情報 野村一也研究室 糖鎖生物学ってなんだろう？
  • URL: http://seibutsu.biology.kyushu-u.ac.jp/%7Enomura/index.html
• [備考] Extended version of The Nomura Lab Web Page
  • URL: http://glycostationx.org
• [備考] C. elegans GlycoGene DataBase
  • URL: http://jcggdb.jp/cggdb/
• [備考] The Nomura LLaboratory
  • URL: http://seibutsu.biology.kyushu-u.ac.jp/%7Enomura/index.html