翻訳後修飾によるヘムオキシゲナーゼの機能調節とその破綻による疾患発症との関係

• 研究課題/領域番号: 16K07307
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 東元 祐一郎 久留米大学, 医学部, 教授 (40352124)
• 研究分担者: 坂口 達也 久留米大学, 医学部, 助教 (00757031) ; 松井 孝憲 久留米大学, 医学部, 講師 (10425233)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヘムオキシゲナーゼ / 翻訳後修飾

研究成果の概要

ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)はミクロソーム酵素として知られていたが、１）renal cellをCo-PPIXで刺激した場合にはミトコンドリアに、A549、PC3をheminで刺激した場合には、ミトコンドリア、細胞質、核に、NIH3T3をhypoxiaで刺激すると核に、腹膜マクロファージをLPSで刺激すると、HOはカベオラに局在することを明らかにした。２）核内に移行、局在したHO-1は、C-末端の膜結合部位がSer275とPhe276の間で切除されていること、３）核内HO-1はLys243とLys256がアセチル化されていること、そのアセチル化が腫瘍進展に寄与することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヘムオキシゲナーゼ(HO)は、生体内で代謝的にCOを生成する唯一の酵素であり、内因性のCOの大部分は、HO反応によって生成される。HOはこれまで小胞体膜結合型酵素として知られていたが、本研究では、各種疾患由来細胞においては、その局在性、活性発現が変化することが明らかになった。これによりHO-1の局在変化と活性異常が疾患発症と関連があることが示唆され、HO-1の発現と活性を制御することが疾患治療につながる可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Selection of DNA aptamer that blocks the fibrillogenesis of a proteolytic amyloidogenic fragment of β2 m. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa K, Higashimoto Y, Ando Y, Motomiya Y
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 22 号: 1 ページ: 61-66
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12591
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced glycation end products evoke inflammatory reactions in proximal tubular cells via autocrine production of dipeptidyl peptidase-4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaifu Kumiko、Ueda Seiji、Nakamura Nobutaka、Matsui Takanori、Yamada-Obara Nana、Ando Ryotaro、Kaida Yusuke、Nakata Masami、Matsukuma-Toyonaga Maki、Higashimoto Yuichiro、Fukami Kei、Suzuki Yusuke、Okuda Seiya、Yamagishi Sho-ichi
  • 雑誌名: Microvascular Research 巻: 120 ページ: 90-93
  • DOI: 10.1016/j.mvr.2018.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of rage in inappropriate increase of smooth muscle cells from patients with pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sakaguchi M, Matsubara H, Akagi S, Sarashina T, Ejiri K, Akazawa K, Kondo M, Nakagawa K, Yoshida M, Miyoshi T, Ogo T, Oto T, Toyooka S, Higashimoto Y, Fukami K, Ito H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0203046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RAGE-aptamer Blocks the Development and Progression of Experimental Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T., Higashimoto, Y., Nishino, Y., Nakamura, N., Fukami, K., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 1 ページ: 1683-1695
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21176-5
  • NAID: 40021434304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methylglyoxal-derived hydroimidazolone-1 evokes inflammatory reactions in endothelial cells via an interaction with RAGE. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, Y., Matsui, T., Nakamura, N., Sotokawauchi, A., Higashimoto, Y., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Diabetes Vasc. Dis. Res. 巻: 14 号: 5 ページ: 450-453
  • DOI: 10.1177/1479164117715855
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE-aptamer inhibits the growth and liver metastasis of melanoma in nude mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, N., Matsui, T., Ishibashi, Y., Sotokawauchi, A., Fukami, K., Higashimoto, Y., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Mol. Med. 巻: 23 号: 1 ページ: 295-306
  • DOI: 10.2119/molmed.2017.00099
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-butanol extracts of noni suppress advanced glycation end products (AGEs)-induced inflammatory and thrombotic reactions in endothelial cells through its anti-oxidative properties (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, Y., Matsui, T., Abe, Y., Sakaguchi, T., Higashimoto, Y., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: BMC Complementary and Alternative Medicine 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 137-137
  • DOI: 10.1186/s12906-017-1641-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of clustered serine residues in the N-terminus of BPS domain negatively regulates formation of the complex between human Grb14 and insulin receptor. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.J. Taira, Y. Kida, K. Inatomi, H. Komatsu, Y. Higashimoto, H. Sakamoto.
  • 雑誌名: J. Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: 113-122
  • DOI: 10.1093/jb/mvx007
  • NAID: 40021299788
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phytochemicals against advanced glycation end products (AGEs) and the receptor system (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi, S., Matsui, T., Ishibashi, Y., Abe, Y., Sakaguchi, T., Higashimoto, Y.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 巻: 23(8) 号: 8 ページ: 1135-1141
  • DOI: 10.2174/1381612822666161021155502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycation and cardiovascular disease in diabetes: A perspective on the concept of metabolic memory. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi SI, Nakamura N, Matsui T.
  • 雑誌名: J Diabetes. 巻: 9 号: 2 ページ: 141-148
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of heparin molecular size on the induction of C- terminal unfolding in β2-microglobulin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukasawa K, Higashimoto Y, Motomiya Y, Uji Y, Ando Y.
  • 雑誌名: Mol Biol Res Commun. 巻: 5 ページ: 225-232
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective Role of PEDF-Derived Synthetic Peptide against Experimental Diabetic Nephropathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi, Y., Matsui, T., Taira, J., Higashimoto, Y., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 巻: 48(09) 号: 09 ページ: 613-619
  • DOI: 10.1055/s-0042-108448
  • 査読あり
• [雑誌論文] β2-ミクログロブリンの折り込み障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本宮善恢、東元祐一郎、宇治義則
  • 雑誌名: 腎と骨代謝 巻: 29 ページ: 207-215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sulforaphane reduces advanced glycation end products (AGEs)-induced inflammation in endothelial cells and rat aorta. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Nakamura N, Ojima A, Nishino Y, Yamagishi SI.
  • 雑誌名: Nutr Metab Cardiovasc Dis. 巻: 26 号: 9 ページ: 797-807
  • DOI: 10.1016/j.numecd.2016.04.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Levels of Growth Differentiation Factor 11 Are Independently Associated with Low Hemoglobin Values in Hemodialysis Patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Matsui T, Kurokawa Y, Fukami K.
  • 雑誌名: Biores Open Access. 巻: 5 号: 1 ページ: 155-158
  • DOI: 10.1089/biores.2016.0015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of sulphoraphane against vascular complications in diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi S, Matsui T.
  • 雑誌名: Pharm Biol. 巻: 54 号: 10 ページ: 2329-2339
  • DOI: 10.3109/13880209.2016.1138314
  • 査読あり
• [学会発表] マイクロアレイのメタ解析による遺伝子の持つ機能範囲の推定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂口達也、東元祐一郎
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] ヘムオキシゲナーゼ-2に対するカベオリン-1由来ペプチドのへミン競合的な結合と酵素活性阻害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平順一、武本美沙希、上岡歩美、東元祐一郎、坂本寛
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] Selection of DNA Aptamer that Block the Fibrillogenesis of a Proteolytic Amyloidogenic Fragment of β2m (ΔN6β2m) (2018)
  • 著者名/発表者名: 東元祐一郎、深澤伽音、安東 由喜雄、本宮 善恢
  • 学会等名: 第4回日本核酸医薬学会年会
• [学会発表] 終末糖化産物受容体(RAGE)アプタマーは動物モデルの糖尿病性腎症の発症・憎悪、悪性黒色腫の増殖・転移を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井孝憲、東元祐一郎、中村信孝、山岸昌一
  • 学会等名: 第4回日本核酸医薬学会年会
• [学会発表] 発現相関遺伝子群による遺伝子の影響範囲推定法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂口達也、東元祐一郎
  • 学会等名: 第7回生命医薬情報学連合大会
• [学会発表] 発現相関遺伝子群による包括的な遺伝子機能推定法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂口達也、東元祐一郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 終末糖化産物受容体(RAGE)アプタマーは動物の糖尿病腎症の発症・増悪と悪性黒色腫の増殖・転移を阻害する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松井孝憲、中村信孝、東元祐一郎、山岸昌一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 変異型β2ミクログロブリン特異的アプタマーによる透析アミロイド―シスの抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東元祐一郎
  • 学会等名: 第3回アプタマー勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸アプタマーの医薬診断薬としての可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東元祐一郎
  • 学会等名: 第71回久留米医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 血清中のエリスロフェロンの測定と夾雑物質の有無 (2017)
  • 著者名/発表者名: 東元祐一郎
  • 学会等名: 医療法人翠悠会研究セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 変異型β２ミクログロブリン(ΔN6β2m)特異的DNAアプタマーによるアミロイド凝集抑制効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深澤伽音、東元祐一郎、安東由喜雄、本宮善恢
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] マイクロアレイのメタ解析による色素上皮由来因子PEDFの関連遺伝子探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 坂口達也、東元祐一郎
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] AGEアプタマーはバルーンにより損傷したラット頚動脈中における新生血管内膜の過形成を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 東元祐一郎、尾嶋亜弥子、小田えり子、松井孝憲、山岸昌一
  • 学会等名: 第2回日本核酸医薬学会年会
  • 発表場所: 東京理科大学（東京都葛飾区）
  • 年月日: 2016-11-16
• [学会発表] 終末糖化産物受容体（RAGE）のDNAアプタマーはラットの糖尿病腎症を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 松井孝憲、東元祐一郎、山岸昌一
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-26
• [学会発表] RAGE-DNA aptamerはAGEs-RAGE系を抑制しMR活性腎障害を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口顕正、山岸昌一、松井孝憲、東元祐一郎、淺沼克彦、上田誠二、深水圭
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] エリスロフェロン測定系での血清中夾雑タンパクの影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中賢治、東元祐一郎、深澤伽音、本宮康樹、益田眞理、大貫雅弘、本宮善恢
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] RAGE－DNA APTAMER IMPROVES MR－ASSOCIATED RENAL INJURY THROUGH RAC1－MEDIATED MR ACTIVATION (2016)
  • 著者名/発表者名: 田口顕正、山岸昌一、松井孝憲、東元祐一郎、淺沼克彦、上田誠二、深水圭
  • 学会等名: 第53回欧州腎臓学会・欧州透析移植学会
  • 発表場所: Austria Center Vienna (オーストリア・ウィーン）
  • 年月日: 2016-05-22
  • 国際学会