組織再生における細胞系譜の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07365
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発生生物学
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 川上 厚志 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (00221896)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 再生 / ゼブラフィッシュ / 幹細胞 / トランスジェニック / Cre-loxP / 位置情報 / 鰭 / 細胞系譜 / 組織再生

研究成果の概要

生物は、からだを長期に維持，再生する能力＝組織恒常性を持つが、このメカニズムはほとんど明らかになっていない。イモリや魚類などは四肢や鰭を再生することができるが，この過程の研究から，組織恒常性の秘密が解明できることが期待される。
本研究では，ゼブラフィッシュ尾ヒレの再生における細胞の振る舞いについて研究を行い，以下の成果を得た。（1）皮膚，骨を再生する過程では，組織に保存されている組織幹細胞が重要な役割を果たす。（2）炎症は再生に必要であるが，過剰の炎症は再生細胞の死を起こす。マクロファージは細胞の生存を助けている。（3）組織の最終サイズや形を決める情報が存在し，長期に安定な性質を持つ。

研究成果の学術的意義や社会的意義

イモリや魚類などは，失った四肢や鰭を完全に再生することが古くから知られている。この驚くべきメカニズムは，近年，急速に分子的な背景の解明も進んできたが，再生における細胞の振る舞いは解明が遅れていた。本研究は，皮膚と骨について，細胞の再生過程を解明し，組織にある幹細胞の重要性を示した。またさらに，炎症やマクロファージの再生における役割も示し，形や大きさがどのように再生されるかについても，位置情報の存在を示すことに成功した。
このような再生過程の解明から、ほ乳類で再生能力が限定されている原因や、いかにして組織が一定に保たれているか、さらに幹細胞から組織，器官を作る技術へと繋がることが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] CRTD(ドイツ)
• [国際共同研究] オークランド大学(ニュージーランド)
• [雑誌論文] Robust and local positional information within a fin ray directs fin length during zebrafish regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Eri、Liu Zhengcheng、Kawasaki Toshihiro、Sakai Noriyuki、Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 00 号: 6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/dgd.12558
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous fates and dynamic rearrangement of wound epidermis-derived cells during zebrafish fin regeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata, E., Ando, K., Murase, E. and *Kawakami, A.
  • 雑誌名: Development 巻: in press 号: 8
  • DOI: 10.1242/dev.162016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perturbation of the titin/MURF1 signaling complex is associated with hypertrophic cardiomyopathy in a fish model and in human patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuta Higashikuse, Takuro Arimura, Sung Han Yoon, Mayumi Oda, Nishant Mittal, Hirokazu Enomoto, Ruri Kaneda, Fumiyuki Hattori, Takeshi Suzuki, Atsushi Kawakami, Alexander Gasch, Tetsushi Furukawa, Akira Kudo, Siegfried Labeit, Keiichi Fukuda, Akinori Kimura, and Shinji Makino
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoblast production by reserved progenitor cells in zebrafish bone regeneration and maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando, K., Shibata, E., Hans, S., Brand, M. and *Kawakami, A.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 43 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2017.10.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transient inflammatory response mediated by interleukin-1β is required for proper regeneration in zebrafish fin fold (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hasegawa, Christopher J. Hall, Philip S. Crosier, Gembu Abe, Koichi Kawakami, Akira Kudo, *Atsushi Kawakami
  • 雑誌名: eLife 巻: 10 ページ: 7554-7554
  • DOI: 10.7554/elife.22716
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transplantation of mesenchymal cells including the blastema in regenerating zebrafish fin (2017)
  • 著者名/発表者名: Shibata, E., Ando, K. and *Kawakami, A.
  • 雑誌名: Bio-protocol 巻: 7 号: 2
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2109
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fgf signalling controls diverse aspects of fin regeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata, E., Yokota, Y., Horita, N., Kudo, A., Abe, G., Kawakami, K. and *Kawakami, A.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 号: 16 ページ: 2920-2929
  • DOI: 10.1242/dev.140699
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Positional information DOES exit within cells of a single fin ray during zebrafish (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Kawakami, Eri Shibata
  • 学会等名: 第50回日本発生生物学会・細胞生物学会合同大会
• [学会発表] The mechanism that regulates inflammation and regeneration by chemical biology approach. (2018)
  • 著者名/発表者名: Siyu Zhou and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 第２4回 小型魚類研究会
• [学会発表] 完全な皮膚再生における上皮細胞の供給メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上厚志，柴田恵里，安藤和則，村瀬瑛美子
  • 学会等名: 第1回 再生学異分野融合研究会
• [学会発表] 長期に安定に保持される位置情報による再生鰭の長さの決定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上厚志，柴田恵里，Liu Zhengcheng，河崎敏弘，酒井則良
  • 学会等名: 日本動物学会第89回大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュのひれ再生に関するエンハンサー配列の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田牧輝久、柴田恵理、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物学会第89回大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュのひれ再生における骨芽細胞は、間葉細胞の直接の分化によっても供給される (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木 裕翔，安藤和則，柴田恵里，川上厚志
  • 学会等名: 分子生物学会第41回大会
• [学会発表] レチノイン酸シグナルはゼブラフィッシュのヒレ再生を不可逆的に停止する (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷下絵里、川上厚志
  • 学会等名: 分子生物学会第41回大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュのひれ再生に関するエンハンサー配列の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田牧輝久、柴田恵理、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物学会第89回大会 代替大会
• [学会発表] ゼブラフィッシュの再生応答に関するエンハンサー配列の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田牧輝久、柴田恵里、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第71回年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュの鰭条の位置情報を維持する機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横澤 満聡，川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第71回年会
• [学会発表] 過剰のRA シグナルはCyp26a1 のネガティブフィードバックによってゼブラフィッシュのヒレ再生を不可逆的に停止する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島朋哉、谷下絵里、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第71回年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュのひれ再生における間葉細胞系譜の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木裕翔、柴田恵里、安藤和則、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第70回年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュの再生応答に関するエンハンサー配列の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田牧輝久、柴田恵理、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第70回年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュヒレ再生過程におけるレチノイン酸シグナルの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 谷下絵里、川上厚志
  • 学会等名: 日本動物関東支部第70回年会
• [学会発表] Osteoblast precursor cells are the committed stem cells involved in bone maintenance and regeneration of zebrafish (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ando, Eri Shibata, Stefan Hans, Michael Brand, and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 第50回日本発生生物学会大会
• [学会発表] Positional memory during zebrafish fin regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Shibata and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 第50回日本発生生物学会大会
• [学会発表] Osteoprogenitor cells, OPCs, derived from the somites are the committed stem-like cells that are involved in bone regeneration and maintenance (2017)
  • 著者名/発表者名: K And, E Shibata, A Kudo, S Hans, M Brand, A Kawakami
  • 学会等名: 10th European Zebrafish Meeting (Budapest, Hungary)
  • 国際学会
• [学会発表] Transplantation experiments of zebrafish fin ray show the existence of positional value (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri Shibata and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 10th European Zebrafish Meeting (Budapest, Hungary)
  • 国際学会
• [学会発表] Positional information of fin shape and size is interpreted by distal blastema cells during zebrafish fin regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Keina Matsumura, Yuki Yokota, and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 第２３回 小型魚類研究会（甲府）
• [学会発表] 骨組織のニッチにリザーブされた骨芽前駆細胞によるゼブラフィッシュの骨再生と維持 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安藤 和則，柴田 恵里，Stefan Hans，Michael Brand，川上 厚志
  • 学会等名: 日本動物学会第86回新潟大会（富山）
• [学会発表] 組織ホメオスタシスにおける細胞の増殖制御－ゼブラフィッシュのヒレ再生からわかってきたこと－ (2016)
  • 著者名/発表者名: 川上 厚志
  • 学会等名: 基生研研究会「細胞分化を誘導する細胞周期制御システム」
  • 発表場所: 基礎生物学研究所（愛知県岡崎）
  • 年月日: 2016-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] Lineage analysis of epidermal cells during zebrafish fin regeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Eri Shibata, Kazunori Ando, Akira Kudo, and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 日本動物学会第87回沖縄大会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] リザーブされた骨芽幹細胞によって骨組織の新生と再生は起こる (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ando, Rie Shibata, Akira Kudo and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 発生生物学会秋季シンポジウム2016
  • 発表場所: 三島市民ホール（静岡県三島）
  • 年月日: 2016-10-19
• [学会発表] Zebrafish fin fold regeneration requires proper control of inflammation via macrophage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hasegawa, Christopher J. Hall, Philip S. Crosier, Akira Kudo, and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 12th International Conference on Zebrafish Development and Genetics
  • 発表場所: Orlando World Marriott, Orlando, Florida
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Committed stem cells derived from the somites supply the osteoblasts during adult bone homeostasis and regeneration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ando, Eri Shibata, Akira Kudo, Gembu Abe, Koichi Kawakami, Stefan Hans, Michael Brand, Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 12th International Conference on Zebrafish Development and Genetics
  • 発表場所: Orlando World Marriott, Orlando, Florida
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] Zebrafish fin fold regeneration requires proper control of inflammation via macrophage. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hasegawa, Christopher J.Hall, Philip S. Crosier, Akira Kudo, and Atsushi Kawakami
  • 学会等名: 日本発生生物学会特別シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学、小柴ホール（東京都文京区）
• [備考]
  • URL: http://www.kawakami.bio.titech.ac.jp/index.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.kawakami.bio.titech.ac.jp/index.html
• [備考] 東工大HP：骨の再生メカニズムを解明 ―骨を作る細胞の源と前駆細胞の住処を発見―
  • URL: https://www.titech.ac.jp/news/2017/039678.html
• [備考] 東工大HP：魚の完全な皮膚再生システムを解明 脱分化を経ず速やかに組織を修復
  • URL: https://www.titech.ac.jp/news/2018/041321.html
• [備考] 東工大ニュース：ほどほどの炎症が大切―組織の再生と炎症の意外な関係を解明―
  • URL: http://www.titech.ac.jp/news/2017/037577.html
• [備考] 東工大ニュース：組織の再生におけるFgfシグナルの働きを解明―ほ乳類の手足の再生に手がかり
  • URL: http://www.titech.ac.jp/news/2016/035781.html