アオコ毒マイクロシスチンLRの第３毒性の発見とその毒性発現機序の解明

• 研究課題/領域番号: 16K07875
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 水圏生命科学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 小松 正治 鹿児島大学, 農水産獣医学域水産学系, 教授 (30325815)
• 研究協力者: 内匠 正太
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: マイクロシスチン / OATP1B3 / アノイキス抵抗性 / 上皮・間葉転換 / 間葉・上皮転換 / マイクロシスチンLR / ノジュラリン / OATP1B1 / ファロイジン / 生薬 / アクテオシド / ハイポキシア / アノイキス / 毒性学 / 生理活性 / 衛生 / シグナル伝達 / 水産学

研究成果の概要

マイクロシスチンLR(MC-LR)の細胞内への取り込み担体のOATP1B3を強制発現させたHEK293細胞（HEK293-OATP1B3：親細胞）にMC-LRを曝露することにより出現する形質転換細胞であるHEK293-OATP1B3-FL(FL細胞）およびHEK293-OATP1B3-AD(AD細胞)は、親細胞に比べて低酸素耐性を示した。
生薬イワジシャおよびキンオウシにMC-LRの毒性抑制活性が検出され，それらに含有される成分であるアクテオシド，ケルセチン，およびケンペロールが活性本体であることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アオコに由来する肝臓毒マイクロシスチンLRは，高濃度で肝機能不全を誘発し，低濃度慢性曝露により肝臓がんの発がん物質として作用する。本研究により，マイクロシスチンLRに肝がんの浸潤・転移を誘発する可能性があることを実験室レベルで示した。また，マイクロシスチンLRの細胞毒性を抑制する化合物を生薬中に見出した。発見した物質は野菜や果物にも含まれる成分であり，生薬や食事によりマイクロシスチンLR中毒を予防でき，また，発がんおよびがんの転移を抑える可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] ドイツがん研究センター(ドイツ)
• [雑誌論文] Ubiquitous distribution of fluorescent protein in muscles of four species and two subspecies of eel (genus Anguilla). (2017)
  • 著者名/発表者名: Aki Funahashi, Takao Itakura, Abeer A.I. Hassanin, Masaharu Komatsu, Seiichi Hayashi, Yoshio Kaminishi
  • 雑誌名: Journal of Genetics 巻: 96 号: 1 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1007/s12041-017-0751-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of Carboxylesterase Contributes to the Attenuation of Cyanotoxin Microcystin-LR Toxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Shota Takumi, Tai Shimono, Satoshi Ikema, Yuki Hotta, Petros Kingstone Chigwechokha, Kazuhiro Shiozaki, Yasumasa Sugiyama, Mitsuru Hashimoto, Tatsuhiko Furukawa, Masaharu Komatsu
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Phyisiology part-C 巻: 194 ページ: 22-27
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2017.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of Neu1 sialidase delays the absorption of yolk sac in medaka (Oryzias latipes) accompanied with the accumulation of alpha 2-3 sialo-glycoproteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sena Ryuzono, Ryo Takase, Yuko Kamada, Takanori Ikenaga, Petros Kingstone Chigwechokha, Masaharu Komatsu, Kazuhiro Shiozaki
  • 雑誌名: Biochmie 巻: 135 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2017.01.008
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-7 inhibitory activity of lipid extract from dwarf gulper shark (Centrophorus atromarginatus) through down-regulation of gene transcription. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Shiozaki, Minori Yoshikawa, Saori Kiguchiya, Asami Ikeda, Yuko Kamada, Petros Kingstone Chigwechokha and Masaharu Komatsu
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 30 ページ: 90-96
  • DOI: 10.1016/j.jff.2017.01.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Naringenin suppresses Edwardsiella tarda infection in GAKS cells by NanA sialidase inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinyoshi S., Y. Kamada, K. Matsusaki, P.K. Chigwechokha, S. Tepparin, K. Araki, M. Komatsu, K. Shiozaki
  • 雑誌名: Fish Shellfish Immunol. 巻: 61 ページ: 86-92
  • DOI: 10.1016/j.fsi.2016.12.018
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NEU3 inhibitory effect of naringin suppresses cancer cell growth by attenuation of EGFR signaling through GM3 ganglioside accumulation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayana Yoshinaga, Natsuki Kajiya, Kazuki Oishi, Yuko Kamada, Asami Ikeda, Petros Kingstone Chigwechokha, Toshiro Kibe, Michiko Kishida, Shosei Kishida, Masaharu Komatsu, Kazuhiro Shiozaki
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 782 ページ: 21-29
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2016.04.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive regulation of myoblast differentiation by medaka Neu3b sialidase through ganglioside desialylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki, K., Harasaki, Y., Fukuda, M., Yoshinaga, A., Ryuzono, S., Chigwechokha, P., Komatsu M., Miyagi, T.
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 123 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2016.01.010
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Eel green fluorescent protein is associated with resistance to oxidative stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aki Funahashi, Masaharu Komatsu, Tatsuhiko Furukawa, Yuki Yoshizono, Hikari Yoshizono, Yasuhiro Orikawa, Shota Takumi, Kazuhiro Shiozaki, Seiichi Hayashi, Yoshio Kaminishi, Takao Itakura.
  • 雑誌名: Comparative Biochemistry and Physiology-part C 巻: 181-182 ページ: 35-39
  • DOI: 10.1016/j.cbpc.2015.12.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal localization of Japanese medaka (Oryzias latipes) Neu1 sialidase and its highly conserved enzymatic profiles with human. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuzono, S., Takase, R., Oishi, K., Ikeda, A., Chigwechokha, P., Funahashi, A., Komatsu, M., Miyagi, T., Shiozaki, K.,
  • 雑誌名: Gene 巻: 575 号: 2 ページ: 513-523
  • DOI: 10.1016/j.gene.2015.09.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ATP7B expression confers multidrug resistance through drug sequestration (2015)
  • 著者名/発表者名: Moinuddin FM, Shinsato Y, Komatsu M, Mitsuo R, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Hirano H, Arita K, Furukawa T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: NA 号: 16 ページ: 22779-22790
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] OATP1B3発現細胞にmicrocystin-LRおよびnodularinを曝露することにより誘導される上皮間葉転換様の形質転換細胞の性状解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 富岡 優、何 偉傑、塩崎一弘、古川龍彦、内匠正太、小松正治
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] ケルセチンを用いた肝臓毒マイクロシスチンLRの細胞毒性の抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 何 偉傑、富岡 優、塩崎一弘、古川龍彦、内匠正太、小松正治
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] ヒゲナガエビ頭部の有効利用と機能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉山 靖正，久木野 千波，福山 智未，吉岡 涼代，山田 章二，小松 正治
  • 学会等名: 日本農芸化学会
• [学会発表] NodularinはOATP1B3発現細胞に対して上皮間葉転換様の形質転換を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 富岡 優、内匠 正太、杉山靖正、塩崎一弘、古川龍彦、小松正治
  • 学会等名: 生命化学系学会合同年次大会（ConBio2017)
• [学会発表] 魚類肝臓細胞におけるガングリオシド脱シアリル化を介した脂質蓄積制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大石一樹、宮﨑未奈、髙瀬 諒、西村 渉、小松正治、塩﨑一弘
  • 学会等名: 生命化学系学会合同年次大会（ConBio2017)
• [学会発表] Edwardsiella tardaの病原性を制御するNanAシアリダーゼ (2017)
  • 著者名/発表者名: 都築利治、二神裕子、Vo Khanh Linh、Irandha CM Siahaan、小松正治、塩﨑一弘
  • 学会等名: 平成29年度日本水産学会九州支部会
• [学会発表] シアリドーシスモデルとしてのneu1ノックアウトゼブラフィッシュの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高瀬 諒、前田悠太郎、小松正治、塩崎一弘
  • 学会等名: 平成29年度日本水産学会九州支部会
• [学会発表] アクテオシドを用いたマイクロシスチンLRおよびファロイジンの細胞毒性の抑制. (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本 海理，青木 俊二，池田 龍二，堀田 夕貴，塩崎 一弘，古川 龍彦，内匠 正太，小松 正治
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 肥満の発症におよぼすガングリオシド脱シアリル化の意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大石一樹，宮崎未奈，小松正治，塩﨑一弘
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 脊椎動物モデルへの応用を目指した魚類オートファジー・リソソーム分解系における脱シアリル化機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高瀬 諒，本田晃伸，小松正治，塩﨑一弘
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] マイクロシスチンLRが誘導するアノイキス抵抗性細胞の低酸素応答 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀田 夕貴，内匠 正太，橋本 海理，塩崎 一弘，池田 龍二，古川 龍彦，小松 正治
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ヒ素がコレステロール代謝に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内匠正太，小松正治，柳澤裕之
  • 学会等名: 日本衛生学会
  • 発表場所: 旭川市民文化会館（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2016-05-11
• [学会発表] 水生生物の効用と遺伝子及び生活環境 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松正治
  • 学会等名: かごしま県民大学連携講座「からだの健康を遺伝子と生活環境から考える」
  • 発表場所: かごしま県民交流センター（鹿児島県・鹿児島市）
• [図書] 食の安全における安全な水 鹿児島大学重点領域研究「食と健康」， 鹿児島の食環境と健康食材 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小松正治
  • 出版者: 南方新社
• [備考] 鹿児島大学水産学部 食品生命科学分野 小松・内匠研究室（ケミカルバイオロジー）
  • URL: https://marinechemicalbiology.jimdo.com/
• [備考] 鹿児島大学水産学部 食品生命科学分野 小松研究室
  • URL: https://marinechemicalbiology.jimdo.com/