MRIによる非破壊技術を応用したクリーム剤乳化安定性の高精度予測手法の構築

• 研究課題/領域番号: 16K08192
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 大貫 義則 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 客員教授 (10350224)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: エマルション / 製剤安定性 / 時間温度換算則 / MRI / スキンクリーム / 院内製剤 / 相分離 / 合一挙動 / エマルション製剤 / 乳化安定性評価

研究成果の概要

本申請課題では、エマルション製剤(スキンクリームなど)の長期保存に伴う乳化安定性を詳細に評価・予測する手法の構築を試みた。検討では、MRIおよび時間温度換算則 (TTSP)などの新規技術を活用し、実際の臨床現場で院内製剤として使用されるメントール配合ジフェンヒドラミンクリームの乳化安定性を評価した。MRIによって長期保存に伴うエマルション製剤の乳化状態を詳細に評価し、TTSPによる時系列解析を行ったところ、目標を満たす高精度な乳化安定性予測手法の構築に成功した。加えて、本手法を活用することで、試料の乳化安定性についての深い理解が得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MRIは医療分野を中心に広く活用されている分子イメージング技術である。また、時間温度換算則 (TTSP) は、ある事象の変化に対する時間依存性と温度依存性を等価に扱う経験則であり、化学分野の素材評価などを中心に広く応用されている。本申請課題は、これらの新規手法を製剤物性評価へ応用し、その有用性を示した点で学術的意義は大きい。また、検討に用いた試料は、実際の臨床現場で院内製剤として使用されるメントール配合ジフェンヒドラミンクリームである。申請課題を通して、実用的な知見が数多く得られた。以上より、本研究成果は、今後のエマルション製剤の開発に大きく寄与することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A Novel Approach to Evaluate Amorphous-to-Crystalline Transformation of Active Pharmaceutical Ingredients in Solid Dispersion Using Time-Domain NMR (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Kotaro、Hirai Daijiro、Hayashi Yoshihiro、Kumada Shungo、Kosugi Atsushi、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 3 ページ: 265-270
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00887
  • NAID: 130007607062
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Time-Domain NMR Study of the State of Water in Wet Granules with Different Fillers and Its Contribution to the Wet Granulation Process and to the Characteristics of Granules (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Terushi、Okada Kotaro、Leong Kok Hoong、Hirai Daijiro、Hayashi Yoshihiro、Kumada Shungo、Kosugi Atsushi、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 67 号: 3 ページ: 271-276
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00888
  • NAID: 130007606585
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 1H NMR Relaxation Study to Evaluate the Crystalline State of Active Pharmaceutical Ingredients Containing Solid Dosage Forms Using Time Domain NMR (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada Kotaro、Hirai Daijiro、Kumada Shungo、Kosugi Atsushi、Hayashi Yoshihiro、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 108 号: 1 ページ: 451-456
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico predictions of tablet density using a quantitative structure?property relationship model (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yoshihiro、Marumo Yuki、Takahashi Takumi、Nakano Yuri、Kosugi Atsushi、Kumada Shungo、Hirai Daijiro、Takayama Kozo、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 558 ページ: 351-356
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.12.087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time?temperature superposition principle for the kinetic analysis of destabilization of pharmaceutical emulsions (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji Takahiro、Mochizuki Koji、Okada Kotaro、Hayashi Yoshihiro、Obata Yasuko、Takayama Kozo、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 563 ページ: 406-412
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.04.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRI Monitoring of the Mixed State of Admixtures Consisting of Moisturizing Cream and Steroid Ointment during the Mixing Process by a Revolution/Rotation-Type Hybrid Mixer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Masamitsu、Setoyama Haruna、Okada Kotaro、Hayashi Yoshihiro、Machida Yoshiaki、Onuki Yoshinori、Obata Yasuko
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 11 ページ: 1078-1082
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00490
  • NAID: 130007502783
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Gastric H⁺,K⁺-ATPase Activity <i>in Vitro</i> by Dissolution Media of Original Brand-Name and Generic Tablets of Lansoprazole, a Proton Pump Inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: Phutthatiraphap Siriporn、Hayashi Yoshihiro、Fujii Takuto、Kosugi Atsushi、Okada Kotaro、Kadozaki Tetsuo、Ishise Toru、Sakai Hideki、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 9 ページ: 896-900
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00390
  • NAID: 130007479597
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-09-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Strength Simulation of Scored Tablets Based on the Finite Element Method Using an Extreme Vertices Design (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Hayashi, N. Okada K. Takayama, Y. Obata, Y. Onuki
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 7 ページ: 727-731
  • DOI: 10.1248/cpb.c18-00069
  • NAID: 130007386741
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determining the Influence of Granule Size on Simulation Parameters and Residual Shear Stress Distribution in Tablets by Combining the Finite Element Method into the Design of Experiments (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yoshihiro、Kosugi Atsushi、Miura Takahiro、Takayama Kozo、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 5 ページ: 541-547
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00955
  • NAID: 130006729522
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nondestructive Monitoring of the Dispersion State of Titanium Dioxide Nanoparticles in Concentrated Suspensions Using Magnetic Resonance Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Terushi、Kida Chihiro、Okada Kotaro、Ikeda Junko、Otomura Kotaro、Hayashi Yoshihiro、Obata Yasuko、Takayama Kozo、Onuki Yoshinori
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 34 号: 40 ページ: 12093-12099
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.8b02410
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative study of disintegration actions of various disintegrants using Kohonen’s self-organizing maps (2018)
  • 著者名/発表者名: Onuki, Y., Kosugi, A., Hamaguchi, M., Marumo, Y., Kumada, S., Hirai, D., Ikeda, J., Hayashi
  • 雑誌名: J. Drug Deliv. Sci. Technol. 巻: 43 ページ: 141-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling of quantitative relationships between physicochemical properties of active pharmaceutical ingredients and tensile strength of tablets using a large dataset and a boosted tree (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Oishi, T., Shirotori, K., Marumo, Y., Kosugi, A., Kumada, S., Hirai, D., Takayama, K., Onuki, Y.
  • 雑誌名: Drug Dev. Ind. Pharm. 巻: in press 号: 7 ページ: 1090-1098
  • DOI: 10.1080/03639045.2018.1434195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationships between response surfaces for tablet characteristics of placebo and API-containing tablets (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, Y., Tsuji, T., Shirotori, K., Oishi, T., Kosugi, A., Kumada, S., Hirai, D., Takayama, K., Onuki, Y.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 532 号: 1 ページ: 82-89
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.08.111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stability of mixed preparations consisting of commercial moisturizing creams with an ointment base investigated by magnetic resonance imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Onuki, Y., Funatani, C., Yamamoto, Y., Fukami, T., Koide, T., Hayashi, Y., Takayama, K.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 65
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effect of Surfactants and Thickeners on the Stability of Menthol–Diphenhydramine Cream Identified by Magnetic Resonance Imaging (2016)
  • 著者名/発表者名: Onuki, Y., Yokokawa, M., Utsumi, S., Obata, Y., Machida, Y., Seike, C., Hayashi, Y., Takayama, K.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 11 ページ: 1616-1621
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00562
  • NAID: 130005268072
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 核磁気共鳴画像法(MRI)を用いた半固形製剤の非破壊分析(1) (2016)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 雑誌名: 製剤機械技術学会誌 巻: 25 ページ: 126-132
• [雑誌論文] 核磁気共鳴画像法(MRI)を用いた半固形製剤の非破壊分析(2) (2016)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 雑誌名: 製剤機械技術学会誌 巻: 25 ページ: 212-219
• [学会発表] 時間領域NMRを用いた湿式造粒法における水分子運動性評価および 造粒工程への寄与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤輝志、平井大二郎、林祥弘、熊田俊吾、小杉敦、 大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [学会発表] 透析そう痒症治療製剤メントール・ジフェンヒドラミン含有クリームの製剤安定性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 時間領域 NMR 法を応用した非晶質固体分散体に含まれる薬物の結晶転移評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田 康太郎、平井大二郎、林祥弘、熊田俊吾、小杉敦、 大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [学会発表] 粒子物性データベースの構築とLasso回帰に基づく粒子物性-錠剤物性間の関連性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大石卓弥、林祥弘、矢野文昌、小杉敦、高山幸三、大貫 義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第33年会
• [学会発表] 湿式造粒法における結合液中の水分子運動性と顆粒物性の関連性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤輝志、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、林祥弘、大貫 義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第33年会
• [学会発表] 各種崩壊剤による吸湿挙動評価と薬物安定性への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大城公祐、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、林祥弘、大貫 義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第33年会
• [学会発表] パルスNMRを用いた難溶性薬物及び固体分散体の結晶状態の評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第33年会
• [学会発表] 時間圧力換算則（TSSP）を応用したエマルション製剤の長期保存安定性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻貴大、望月晃司、林祥弘、小幡誉子、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第33年会
• [学会発表] スパースモデリングによる重要粒子物性の特定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大石卓弥、林祥弘、矢野文昌、小杉敦、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 製剤機械技術学会 第28大会
• [学会発表] 時間領域NMRを用いた固形製剤に含まれる難溶性薬物の結晶状態評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田康太郎、林祥弘、大貫義則、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦
  • 学会等名: 第35回製剤と粒子設計シンポジウム
• [学会発表] タクロリムス軟膏の高温保存による粘度物性変化と製剤均一性への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濵口雅史、藤井美佳、山本佳久、小出達夫、深水啓朗、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会
• [学会発表] MRIの製剤物性評価への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 北陸支部第130回例会
  • 招待講演
• [学会発表] 時間領域NMRを応用した各種崩壊剤の吸湿挙動評価と薬物安定性との関連性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大城公祐、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 北陸支部第130回例会
• [学会発表] ランダムフォレストによる原薬物性-錠剤物性間のモデル化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林祥弘、丸茂勇輝、中野友梨、金田千晶、平井大二郎、熊田俊吾、小杉敦、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] O/W エマルションのクリーミング挙動評価における時間圧力換算則 (TSSP)の適用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 辻貴大、望月晃司、林祥弘、小幡誉子、髙山 幸三、大貫 義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] MRI を用いた褥瘡治療用外用剤の新たな評価法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 月江瑛莉子、笹津備尚、中ノ瀬千尋、大貫 義則、横川雅光、 関根祐介、板橋武史、渡辺聡、宮下正弘、小幡誉子、輪千浩史
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏と保湿剤との混合物における安定性の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本佳久、花井茜、大貫義則、小出達夫、深水啓朗
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] エマルション製剤の長期保存安定性予測における時間温度換算則の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻 貴大, 林 祥弘, 大貫 義則
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] ゼリー製剤の処方設計を目的とした機械的強度と薬物放出挙動との因果関係の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横川 雅光, 大貫 義則, 鮒谷 千明, 内海 俊一, 小幡 誉子, 髙山 幸三
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] MRI を用いた自転公転コンディショニングミキサーの混合評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 勇太, 町田 昌明, 鮒谷 千明, 湧井 宣行, 髙山 幸三, 大貫 義則, 渡邉一則
  • 学会等名: 日本薬学会 第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 核磁気共鳴画像法を利用した微粒子分散安定性の非破壊的評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤輝志、池田純子、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会
• [学会発表] 切な薬物溶出挙動と機械的強度を兼ね備えたゼリー製剤の処方設計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横川雅光、大貫義則、池田純子、小幡誉子、髙山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会
• [学会発表] エマルション製剤の相分離挙動予測に対する時間温度換算則の適用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 辻貴大、望月晃司、林祥弘、髙山幸三、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会
• [学会発表] ベイジアンネットワークによる流動性指標-臼杵への充填性の関連性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大石卓弥、林祥弘、白鳥楓、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会
• [学会発表] 自己組織化マップを活用した各種崩壊剤による錠剤特性への作用比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則、浜口雅史、丸茂勇輝、熊田俊吾、小杉敦、林祥弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会, 2017.5.11-13, 大宮
• [学会発表] MICによるプラセボ錠と薬物配合錠の応答曲面の関連性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林祥弘、白鳥楓、大石卓弥、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第32年会
• [学会発表] MRIを用いた半固形製剤の製剤物性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 学会等名: 日本薬剤学会 物性FGセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 製剤物性評価におけるMRIの有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大貫義則
  • 学会等名: 日本粉体工業技術協会 粒子加工技術分科会 講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 外用製剤のMRIを用いた吸水特性の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹津備尚、横川雅光、大貫義則、関根祐介、入澤亮吉、坪井良治、輪千浩史
  • 学会等名: 第19回日本褥瘡学会学術集会
• [学会発表] 分散液中の微粒子分散状態の可視化を目的とした新規MRI技術の構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤輝志、池田純子、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 北陸支部第129回例会
• [学会発表] 一般化線形モデルによる顆粒物性と錠剤物性の関連性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大石卓弥、林祥弘、矢野文昌、小杉敦、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 北陸支部第129回例会
• [学会発表] 時間温度換算則を用いたエマルション製剤の長期保存安定性予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 辻貴大、林祥弘、大貫義則
  • 学会等名: 日本薬学会 北陸支部第128回例会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2016-11-27