トランスサイレチンの単量体補足を基盤とする革新的抗アミロイドーシス薬の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08193
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 横山 武司 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (50524162)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: トランスサイレチン / アミロイドーシス / ATTR-FAP / ジアセレイン / PPI創薬 / アントラキノン / 構造生物学 / 医薬品化学 / X線結晶構造解析 / 蛋白質

研究成果の概要

トランスサイレチンの単量体に結合することでアミロイド線維形成を阻害する、全く新しい作用機序をもつトランスサイレチン(TTR)アミロイドーシス阻害薬の開発を行った。コンピューターによるスクリーニングや化合物ライブラリを探索することにより、抗炎症薬であるジアセレインが候補化合物であることが明らかになった。物理化学的な実験から、ジアセレインは、既存の阻害剤と同様に四量体に結合して立体構造を安定化する一方で、単量体・および二量体を安定化することでアミロイド線維形成を阻害していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、国内で承認されているATTR-FAPの治療は肝移植またはTTRを安定化するビンダケルに依存している。治療の選択肢を広げるために、新しい作用機序のアミロイド線維形成阻害剤の創製が望まれる。本研究ではジアセレインが強い線維阻害作用を示すことを発見し、ビンダケルとは異なる作用機序であることが示唆された。ジアセレインは新規のアミロイド線維形成阻害剤、あるいはその鋳型化合物となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of a new class of MTH1 inhibitor by X-ray crystallographic screening (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Takeshi、Kitakami Ryota、Mizuguchi Mineyuki
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 167 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transthyretin Amyloid Fibril Disrupting Activities of Extracts and Fractions from Juglans mandshurica Maxim. var. cordiformis (Makino) Kitam. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chaudhary N., Sasaki, R., Shuto, T., Watanabe, M., Kawahara, T., Suico, M.A., Yokoyama, T., Mizuguchi, M., Kai, H., Devkota, H.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 3 ページ: 500-500
  • DOI: 10.3390/molecules24030500
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crown Ethers as Transthyretin Amyloidogenesis Inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 62 号: 4 ページ: 2076-2082
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01700
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the Amyloidogenesis of Transthyretin by Natural Products and Synthetic Compounds (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 7 ページ: 979-984
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00166
  • NAID: 130007387203
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stability and crystal structures of His88 mutant human transthyretins (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Takeshi、Hanawa Yuma、Obita Takayuki、Mizuguchi Mineyuki
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 号: 13 ページ: 1862-1871
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12704
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale crystallization and neutron crystallographic analysis of HSP70 in complex with ADP (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Takeshi、Ostermann Andreas、Schrader Tobias E.、Mizuguchi Mineyuki
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F Structural Biology Communications 巻: 73 号: 10 ページ: 555-559
  • DOI: 10.1107/s2053230x1701264x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The effect of amino acid substitution at position 88 on the structure and stability of transthyretin (2018)
  • 著者名/発表者名: 4) Takeshi Yokoyama, Yuma Hanawa, Takayuki Obita, Mineyuki Mizguchi
  • 学会等名: The XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] Virtual and high-throughput screenings identify novel TTR stabilizers for hereditary ATTR amyloidosis (2018)
  • 著者名/発表者名: 5) Keisuke Chosa, Yukiko Teranishi, Ryoko Sasaki, Shun Takaki, Takeshi Yokoyama, Yoshiki Imai, Yuriko Wakita, Takashi Sato, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico, Mineyuki Mizuguchi, Hirofumi Kai
  • 学会等名: The XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of diacerein as a transthyretin amyloidogenesis inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: 6) Ryota Kitakami, Takeshi Yokoyama, Kishin Inui, Takuya Okada, Naoki Toyooka, and Mineyuki Mizuguchi
  • 学会等名: The 3rd Toyama-Asia-Africa-Pharm Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] DAPK1阻害剤としての天然アントラキノンの同定と構造活性相関研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山武司，Peter Wijaya，水口峰之
  • 学会等名: 第18回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] トランスサイレチンのアミロイド線維形成を阻害する天然化合物の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水口峰之，横山武司
  • 学会等名: 第６回日本アミロイドーシス研究会学術集会
• [学会発表] γ-mangostinを基盤としたアミロイド病治療薬の開発研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 12) 乾貴信，岡田卓哉，北上龍太，横山武司，水口峰之，豊岡尚樹
  • 学会等名: 平成30年度有機合成化学北陸セミナー
• [学会発表] iBIXによるトランスサイレチン変異体の中性子回折実験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 14) 日下勝弘，横山武司，山田太郎，矢野直峰，田中伊知朗，水口峰之
  • 学会等名: 日本中性子科学学会
• [学会発表] アントラキノン誘導体のプルプリンによるトランスサイレチンアミロイド線維形成の阻害機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北上龍太、横山武司、水口峰之
  • 学会等名: 第１７回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] クラウンエーテルと創薬標的タンパク質複合体のX線結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山武司、小坂友人、松本知憲、北上龍太、水口峰之
  • 学会等名: 第１７回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] X線結晶解析スクリーニングによるBRD4阻害剤の探索とBRD4－阻害剤複合体の中性子結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山武司，松本知憲，鍋島裕子，水口峰之
  • 学会等名: 第55回日本生物物理学会年会
• [学会発表] Identification of Purpurin as DAPK1 Inhibitor and X-ray Structural Analysis of DAPK1-Purpurin Complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Wijaya P, Yokoyama T, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第129回例会
• [学会発表] 中性子結晶解析によるHSP70内部の水和構造の可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山武司，Andreas Ostermann，Tobias Schrader，水口峰之
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第129回例会
• [学会発表] Novel BRD4 bromodomain binders with different binding modes revealed by crystallographic limited screening. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Yokoyama, T., and Mizuguchi, M.
  • 学会等名: The first international symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
  • 発表場所: Toyama
  • 年月日: 2016-09-12
• [学会発表] Analysis of the stability of transthyretins from different primates. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inose, M., Obita, T., Yokoyama, T., and Mizuguchi, M.
  • 学会等名: The first international symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
  • 発表場所: Toyama
  • 年月日: 2016-09-12
• [学会発表] FPPS-ビスホスホネート複合体におけるプロトン化状態の変化と水和構造 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山武司
  • 学会等名: 平成28 年度J-PARC/MLF 産業利用報告会
  • 発表場所: 秋葉原コンベンションホール
  • 年月日: 2016-07-21
  • 招待講演
• [学会発表] 抗アミロイドーシス薬としてのクラウンエーテルの有用性：クラウンエーテル－トランスサイレチン複合体の安定性と結晶構造 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山武司、水口峰之
  • 学会等名: 第１６回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2016-06-07
• [学会発表] トランスサイレチンのアミロイド線維形成におけるアントラキノン類の阻害機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北上龍太、横山武司、水口峰之
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第128回例会
  • 発表場所: 金沢