高機能化脂質ナノ粒子の開発とRNA干渉療法への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08201
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (00381731)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 脂質ナノ粒子 / RNA干渉 / オートファジー / siRNA / verteporfin / DDS / 薬学 / ドラッグデリバリー

研究成果の概要

RNA干渉薬は、アンドラッガブルとされているタンパク質を治療標的とすることが可能であり、アンメットメディカルニーズ疾患の治療への応用が期待されている。しかし、その実用化には、drug delivery system（DDS）技術の開発が不可欠である。本研究では、効果的にRNA干渉を引き起こすための特殊なDDS技術を開発した。本研究で得られた成果は、RNA干薬のがん治療への応用に繋がるものと期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RNA干渉薬をアプタマー医薬や抗体医薬と比較すると、細胞内タンパク質が創薬ターゲットになるという利点が大きく、DDSの技術革新次第では数多くの画期的医薬品が創出される可能性がある。つまり、RNAを安全に患部に運搬するシステムが確立されれば、アンドラッガブル問題の解消へと繋がり、医療の進歩に大きく貢献できる。本研究の成果は、RNA干渉薬開発に必要なDDSについて重要な基礎的知見を与えるものであり、その学術的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Application of liposomal drug delivery system to develop neuroprotective agents for the treatment of ischemic stroke. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Ishii T, Asai T, Oku N.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 319-326
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00683
  • NAID: 130007606450
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Rigorous control of vesicle-forming lipid pKa by fluorine-conjugated bioisosteres for gene-silencing with siRNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Koide H, Morita N, Hirai Y, Kawato Y, Egami H, Hamashima Y, Asai T, Dewa T, Oku N.
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: 295 ページ: 87-92
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.12.044
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Shea KJ. Sequestering and inhibiting a vascular endothelial growth factor in vivo by systemic administration of a synthetic polymer nanoparticle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koide H, Yoshimatsu K, Hoshino Y, Ariizumi S, Okishima A, Ide T, Egami H, Hamashima Y, Nishimura Y, Kanazawa H, Miura Y, Asai T, Oku N,
  • 雑誌名: J. Control. Release. 巻: 295 ページ: 13-20
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.12.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asai T: Prediction of the oral pharmacokinetics and food effects of gabapentin enacarbil extended-release tablets using biorelevant dissolution tests. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Ikeuchi S, Kambayashi A, Kojima H, Oku N,
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 11 ページ: 1708-1715
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00456
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Siripong P: Anticancer Efficacy of the Combination of berberine and PEGylated liposomal doxorubicin in Meth A sarcoma-bearing mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yahuafai J, Asai T, Oku N,
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 7 ページ: 1103-1106
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00989
  • NAID: 130007387182
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic Administration of siRNA with Anti-HB-EGF Antibody-Modified Lipid Nanoparticles for the Treatment of Triple-Negative Breast Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Asai T, Hirai Y, Shimizu K, Koide H, Minamino T, Oku N
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 15 ページ: 1495-1504
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01055
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Co-administration of liposomal fasudil and tissue plasminogen activator ameliorated ischemic brain damage in occlusion model rats prepared by photochemically induced thrombosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Yanagida Y, Asai T, Oku N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 ページ: 873-877
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rational designing of an antidote nanoparticle decorated with abiotic polymer ligands for capturing and neutralizing target toxins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koide H, Tsuchida H, Nakamoto M, Okishima A, Ariizumi S, Kiyokawa C, Asai T, Hoshino Y, Oku N
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 68 ページ: 335-342
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.10.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with liposomal neuroprotectants and tissue plasminogen activator for treatment of ischemic stroke. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Asai T, Yanagida Y, Namba M, Koide H, Shimizu K, Oku N.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 31 ページ: 1879-1890
  • DOI: 10.1096/fj.201601209r
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脳梗塞治療におけるリポソームDDS製剤の有用性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田達也, 浅井知浩, 奥 直人
  • 雑誌名: オレオサイエンス 巻: 17 ページ: 359-366
  • NAID: 130007687705
• [雑誌論文] リポソームDDS 製剤と血栓溶解剤併用による新規脳梗塞治療法の開発. (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田達也, 浅井知浩, 奥 直人
  • 雑誌名: Progr. Drug Delivery Syst. 巻: 26 ページ: 21-26
• [雑誌論文] 浸透圧感受性リポソームを用いた生理活性ペプチドの経口デリバリーシステムの構築. (2017)
  • 著者名/発表者名: 南景子, 上原司, 高澤明日香, 東野晴輝, 片岡誠, 浅井知浩, 奥直人, 山下伸二
  • 雑誌名: Progr. Drug Delivery Syst. 巻: 26 ページ: 33-35
• [雑誌論文] Process optimization by use of design of experiments: Application for liposomalization of FK506. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota H, Asai T, Oku N
  • 雑誌名: Eur J Pharm Sci. 巻: 102 ページ: 196-202
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2017.03.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeted delivery of anticancer drugs to tumor vessels by use of liposomes modified with a peptide identified by phage biopanning with human endothelial progenitor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Asai T, Kiyokawa Y, Nakada T, Bessyo-Hirashima K, Fukaya N, Hyodo K, Takase K, Kikuchi H, Oku N.
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 524 ページ: 364-372
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.059
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel therapy for acute autoimmune myocarditis with nano-sized liposomal FK506 (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda K, Fu HY, Matsuzaki T, Araki R, Tsuchida S, Thanikachalam PV, Fukuta T, Asai T, Yamato M, Sanada S, Asanuma H, Asano Y, Asakura M, Hanawa H, Hao H, Oku N, Takashima S, Kitakaze M, Sakata Y, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160944
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-invasive evaluation of neuroprotective drug candidates for cerebral infarction by PET imaging of mitochondrial complex-I activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fukuta, Tomohiro Asai, Takayuki Ishii, Hiroyuki Koide, Chiaki Kiyokawa, Masahiro Hashimoto, Takashi Kikuchi, Kosuke Shimizu, Norihiro Harada, Hideo Tsukada, Naoto Oku
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 30127-30127
  • DOI: 10.1038/srep30127
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脂質ナノ粒子を用いたsiRNAデリバリー技術の開発とがん治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 雑誌名: オレオサイエンス 巻: 16 ページ: 271-278
  • NAID: 130007586963
• [雑誌論文] 脂質ナノ粒子を用いた核酸医薬デリバリー (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、浅井知浩、奥 直人
  • 雑誌名: Drug Delivery System 巻: 31 ページ: 54-61
  • NAID: 130005147216
• [雑誌論文] RNA干渉の増強とPlk1を標的としたsiRNAによるがん併用療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本正寛、浅井知浩、奥 直人
  • 雑誌名: PROGRESS IN DRUG DELIVERY SYSTEM 巻: XXV ページ: 55-60
• [学会発表] マイクロ流路を用いたcharge-reversible脂質ナノ粒子調製法の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯椋子、平井勇祐、浅井知浩、深田尚文、冨田康治、前田典之、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] Charge-reversible脂質を用いたsiRNAデリバリーシステムの開発と有用性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井勇祐、佐伯椋子、岡本彩香、浅井知浩、深田尚文、冨田康治、前田典之、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] フッ素導入によるポリアミンリポソームの精密なpKa制御とsiRNA送達効率に与える影響評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、小出裕之、森田直樹、濱島義隆、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] リポソーム製剤の薬効における薬物放出性の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅井 知浩、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Charge-reversible脂質を用いたsiRNA内封型脂質ナノ粒子の調製とRNA干渉誘導能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井勇祐、佐伯椋子、岡本彩香、奥 直人、深田尚文、冨田康治、前田典之、浅井知浩
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] マイクロ流路を用いたcharge-reversible脂質ナノ粒子調製法の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯椋子、平井勇祐、豊田敬康、小出裕之、奥 直人、深田尚文、富田康治、前田典之、浅井知浩
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] Charge-reversible 脂質ナノ粒子を用いたin vivo における遺伝子サイレンシング (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井勇祐、佐伯椋子、岡本彩香、奥 直人、深田尚文、冨田康治、前田典之、浅井知浩
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 実験計画法を用いたcharge-reversible脂質ナノ粒子調製法の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯椋子、平井勇介、豊田敬康、小出裕之、奥 直人、深田尚文、冨田康治、前田典之、浅井知浩
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第4回年会
• [学会発表] Controlling the particle size of charge-reversible LNP using“Design of Experiment” (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Saeki, Yusuke Hirai, Hiroyasu Toyota, Hiroyuki Koide, Naoto Oku, Naofumi Fukata, Koji Tomita, Noriyuki Maeda and Tomohiro Asai
  • 学会等名: Vancouver Nanomedicine Day 2018
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Establishment of a preparation method for charge-reversible LNP by use of “Design of Experiment” (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Saeki, Yusuke Hirai, Hiroyasu Toyota, Hiroyuki Koide, Naoto Oku, Naofumi Fukata, Koji Tomita, Noriyuki Maeda, Tomohiro Asai
  • 学会等名: NANODDS 2018
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] DOP-DETA-based novel polycation liposomes for systemic delivery of siRNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Furan Song, Hiroyuki Koide, Naoto Oku, Takehisa Dewa, Tomohiro Asai
  • 学会等名: NANODDS 2018
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] charge-reversible 脂質を用いた siRNA 内封型脂質ナノ粒子の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平井勇祐、小出裕之、奥 直人、深田尚文、冨田康治、 前田典之、浅井知浩
  • 学会等名: 第40回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] リポソームDDSを用いた新規がん化学療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩
  • 学会等名: 日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
  • 招待講演
• [学会発表] Combination therapy of cancer with possible RNAi enhancer and siRNA targeting polo-like kinase1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hashimoto, Tomohiro Asai, Naoto Oku, Takehisa Dewa
  • 学会等名: The 19th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
• [学会発表] Development of antibody-modified lipid nanoparticles encapsulating siRNA for the treatment of cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Okamoto, Tomohiro Asai, Tetsuo Minamino, Naoto Oku
  • 学会等名: The 12th China-Japan Symposium on Health Sciences
• [学会発表] Combination treatment of cancer cells with verteporfin and siRNA targeting polo-like kinase 1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Hashimoto, Tomohiro Asai, Naoto Oku
  • 学会等名: The 12th China-Japan Symposium on Health Sciences
• [学会発表] siRNAの全身送達を目的としたDOP-DETA脂質ナノ粒子の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宋 復燃、李 嬌、浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] 凍結融解技術を利用した新規siRNA封入方法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清水晃介、小出裕之、岡本彩香、出羽毅久、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] ヒト乳がん移植モデルにおける抗体修飾脂質ナノ粒子を用いたsiRNA送達の有用性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、平井勇祐、浅井知浩、南野哲男、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] RNA干渉のがん治療応用を目指したsiRNA封入脂質ナノ粒子の有効性検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 核酸デリバリーを目的とした脂質ナノ粒子の設計戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
  • 招待講演
• [学会発表] Charge-reversible脂質を用いたsiRNAデリバリーシステムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平井勇祐、浅井知浩、岡本彩香、深田尚文、冨田康治、前田典之、奥 直人
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
• [学会発表] 新規ポリカチオンリポソームを用いた低濃度siRNAによるRNA干渉の機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 迫 真理子、浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
• [学会発表] フッ素導入ポリアミン脂質を用いたリポソームの精密なpKa制御とRNA干渉効果への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香、小出裕之、浅井知浩、森田直樹、濱島義隆、奥 直人
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
• [学会発表] Systemic delivery of siRNA for cancer treatment with anti-HB-EGF antibody-modified lipid nanoparticles (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Okamoto, Tomohiro Asai, Yusuke Hirai, Tetsuo Minamino, Naoto Oku
  • 学会等名: ILS and LRD Combined Conference 2017
• [学会発表] Elucidation of the mechanism for highly efficient RNAi with low concentration of siRNA using novel polycation liposomes (2017)
  • 著者名/発表者名: Mariko Sako, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: ILS and LRD Combined Conference 2017
• [学会発表] Combination treatment of human breast cancer cells with a possible RNAi enhancer and siRNA targeting polo-like kinase1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Sakurai, Masahiro Hashimoto, Tomohiro Asai, Dewa Takehisa, Naoto Oku
  • 学会等名: ILS and LRD Combined Conference 2017
• [学会発表] Development of DOP-DETA-based lipid nanoparticles for systemic delivery of siRNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Furan Song, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: ILS and LRD Combined Conference 2017
• [学会発表] 新規ポリカチオンリポソームを用いたRNA干渉誘導の機構解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 迫 真理子、浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
• [学会発表] PTEN変異に基づく合成致死性を利用したRNA干渉療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫻井尚之、磯村秀樹、横田将史、小出裕之、浅井知浩、出羽毅久、奥 直人
  • 学会等名: 第80回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 三重
• [学会発表] PCL/siRNA複合体の凍結融解による簡便なsiRNAの内封方法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小出裕之、岡本彩香、出羽毅久、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第80回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 三重
• [学会発表] Excellent gene silencing with DOP-DETA-based lipid nanoparticles loaded with siRNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Okamoto, Mariko Sako, Jiao Li, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: The 1st Workshop for Japan-Korea Yong Scientists on Pharmaceutics
  • 発表場所: 京都
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] RNA干渉の増強とPIK1を標的としたsiRNAによるがん併用療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 橋本正寛、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第25回DDSカンファランス
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] in vivoイメージングによるナノDDS製剤の評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第25回日本バイオイメージング学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] Efficient gene silencing with siRNA formulated in DOP-DETA-based lipid nanoparticles. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Asai, Mariko Sako, Jiao Li, Ayaka Okamoto, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: International Conference on Nanomedicine and Nanobiotechnology
  • 発表場所: Paris, France
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Simple and efficient approach for siRNA encapsulation into PCLs by freeze-thawing method. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Okamoto, Hiroyuki Koide, Hiroki Tsuchida, Hidenori Ando, Saki Ariizumi, Chiaki Kiyokawa, Masahiro Hashimoto, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: International Conference on Nanomedicine and Nanobiotechnology
  • 発表場所: Paris, France
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] Combination treatment of human breast cancer cells with possible RNAi enhancer and siRNA targeting polo-like kinase 1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Hashimoto, Tomohiro Asai, Naoto Oku
  • 学会等名: 2016 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Denver, USA
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] One-step encapsulation of siRNA between lipid-layers of multi-layer polycation liposomes by lipoplex freeze-thawing (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Koide, Ayaka Okamoto, Naoto Oku
  • 学会等名: 2016 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Denver, USA
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] A novel liposome vector for cancer treatment with RNA interference (2016)
  • 著者名/発表者名: Furan Song, Jiao Li, Tomohiro Asai, Takehisa Dewa, Naoto Oku
  • 学会等名: 第21回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • 発表場所: 静岡
• [図書] DDS先端技術の製剤への応用開発 第3節 脂質ナノ粒子を用いた核酸医薬デリバリー (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本彩香, 浅井知浩, 奥 直人
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 株式会社 技術情報協会
• [備考] 静岡県立大学薬学部医薬生命化学教室ウェブサイト
  • URL: https://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/radiobio/
• [備考] 静岡県立大学薬学部医薬生命化学教室ウェブサイト
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/radiobio/mbc/Home.html