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遺伝子改変マウスを用いた極長鎖脂肪酸の新規機能に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 16K08220
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関北海道大学

研究代表者

佐々 貴之  北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (20342793)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワード脂質 / ドライアイ / 極長鎖脂肪酸
研究成果の概要

涙液の表面はマイボーム腺から分泌される脂質(マイバム脂質)で覆われている。マイバム脂質は涙液の蒸発防止等の作用を示し,ドライアイの防止に重要である。マイバム脂質の主要成分であるコレステロールエステルとワックスエステルには長い脂肪酸が豊富に含まれる。本研究では,マイバム脂質における長い脂肪酸の役割を明らかにするため,その合成に関与する脂肪酸伸長酵素ELOVL1の遺伝子をマウスにおいて欠損させてマイバム脂質の長さを短くしたところ,涙液蒸発亢進型のドライアイ症状を示すことを見出した。本研究により,マイバム脂質の「長さ」がドライアイの防止に重要であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

涙液には水や粘性物質に加えてマイボーム腺から分泌される脂質が含まれている。脂質は涙液の表層に存在し,涙液の表面張力の低下や蒸発防止に重要な役割を果たす。ドライアイの原因の約8割がマイボーム腺機能不全による脂質の量や質の変化と関係があると言われているが,脂質をターゲットとする薬剤は存在していない。本研究により涙液の脂質に含まれる脂肪酸の長さの重要性が明らかになったことから,マイボーム腺に働きかけて長い脂肪酸を含む脂質の産生を促す薬剤やそのような脂質を含む目薬の開発につながることが期待される。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] Charite University/Berlin institute of Health(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] De novo mutation in ELOVL1 causes ichthyosis, acanthosis nigricans, hypomyelination, spastic paraplegia, high frequency deafness and optic atrophy2019

    • 著者名/発表者名
      Mueller Noomi, Sassa Takayuki, Morales-Gonzalez Susanne, Schneider Joanna, Salchow Daniel J, Seelow Dominik, Knierim Ellen, Stenzel Werner, Kihara Akio, Schuelke Markus
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics

      巻: 56 号: 3 ページ: 164-175

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2018-105711

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Very long-chain tear film lipids produced by fatty acid elongase ELOVL1 prevent dry eye disease in mice2018

    • 著者名/発表者名
      Sassa T, Tadaki M, Kiyonari H, Kihara A
    • 雑誌名

      FASEB J.

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2966-2978

    • DOI

      10.1096/fj.201700947r

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Decreased Skin Barrier Lipid Acylceramide and Differentiation-Dependent Gene Expression in Ichthyosis Gene Nipal4-Knockout Mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Honda Y, Kitamura T, Naganuma T, Abe T, Ohno Y, Sassa T, Kihara A
    • 雑誌名

      J. Invest. Dermatol.

      巻: 138 号: 4 ページ: 741-749

    • DOI

      10.1016/j.jid.2017.11.008

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The 3-hydroxyacyl-CoA dehydratases HACD1 and HACD2 exhibit functional redundancy and are active in a wide range of fatty acid elongation pathways.2017

    • 著者名/発表者名
      Sawai M, Uchida Y, Ohno Y, Miyamoto M, Nishioka C, Itohara S, Sassa T, Kihara A
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 292 号: 37 ページ: 11538-11551

    • DOI

      10.1074/jbc.m117.803171

    • NAID

      120006517686

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Enzyme activities of the ceramide synthases CERS2-6 are regulated by phosphorylation in the C-terminal region2016

    • 著者名/発表者名
      Sassa T, Hirayama T, Kihara A
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem.

      巻: 291 号: 14 ページ: 7477-7487

    • DOI

      10.1074/jbc.m115.695858

    • NAID

      120006024351

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Pathological mechanism of congenital ichthyosis revealed by analyses of ichthyosis-causative gene knockout mice.2018

    • 著者名/発表者名
      Sassa T, Ohno Y, Kihara A.
    • 学会等名
      Fall International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 涙液バリア形成に重要な極長鎖ワックスエステルの生合成経路の解明2018

    • 著者名/発表者名
      澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Very long-chain lipids as barrier lipids at the body surface.2018

    • 著者名/発表者名
      Sassa T, Kihara A
    • 学会等名
      2nd Japan-Korea Lipid Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 涙液に含まれる極長鎖ワックスエステルの合成機構と生理機能の解明2018

    • 著者名/発表者名
      澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      第60回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 涙液バリア機能を担う極長鎖ワックスエステルの合成機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      澤井恵, 只木雅人, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      日本薬学会北海道支部145回例会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] マウスCYP4F39による超長鎖脂肪酸のω位水酸化はアシルセラミド産生および皮膚バリア形成に必須である.2017

    • 著者名/発表者名
      伊藤成美, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 脂肪酸2位水酸化酵素FA2H機能低下によるシェーグレン・ラルソン症候群の神経症状発症.2017

    • 著者名/発表者名
      野尻光希, 金武司, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 魚鱗癬原因遺伝子Nipal4ノックアウトマウスにおける皮膚バリア脂質アシルセラミドの減少.2017

    • 著者名/発表者名
      本多湧一, 北村拓也, 永沼達郎, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 極長鎖脂肪酸/脂肪族アルコール含有マイバム脂質は涙液のバリア機能に必須である.2017

    • 著者名/発表者名
      佐々貴之, 只木雅人, 木原章雄
    • 学会等名
      第59回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ミオパチー原因遺伝子HACD1の生理機能と基質特異性の解析.2017

    • 著者名/発表者名
      澤井恵, 内田有紀子, 大野祐介, 佐々貴之, 木原章雄
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 涙液バリア形成に必須なマイバム脂質産生の分子機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      只木雅人,佐々貴之,木原章雄
    • 学会等名
      第89回日本生化学会大会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-09-26
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ドライアイ防止に関わるマイバム脂質の産生機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      只木雅人,佐々貴之,木原章雄
    • 学会等名
      日本生化学会北海道支部第53回支部例会
    • 発表場所
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • 年月日
      2016-07-08
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] セラミド合成酵素CERS2-6のリン酸化による活性制御2016

    • 著者名/発表者名
      佐々貴之, 平山泰佑, 原田由貴,木原章雄
    • 学会等名
      第58回脂質生化学会
    • 発表場所
      秋田市にぎわい交流館AU(秋田県秋田市)
    • 年月日
      2016-06-10
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [備考] 北海道大学大学院薬学研究院 創薬科学部門 生体機能科学分野 生化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 北海道大学 大学院薬学研究院 創薬科学部門 生体機能科学分野 生化学研究室

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/seika/index.html

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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