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低分子化合物によるスプライス部位選択制御の分子機構解明と疾患原因変異への応用

研究課題

研究課題/領域番号 16K08225
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関北海道大学

研究代表者

米田 宏  北海道大学, 薬学研究院, 講師 (60431318)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードスプライシング / ケミカルバイオロジー / CDK9 / pre-mRNAスプライシング / 転写スプライシング共役機構 / 低分子化合物 / RNA-seq / スプライソソーム / pre-mRNA スプライシング / snRNP
研究成果の概要

我々はこれまでの研究でスプライシング異常を誘導する遺伝子変異を含むモデル遺伝子を構築し、これをレポーターとしてスプライシング改善化合物を同定してきた。さらに、同定した化合物の作用点を解析し、スプライシング異常が原因の遺伝性疾患の治療法の開拓を目的としている。本研究では転写産物全体への影響を検討するRNA-seq解析をきっかけとして、化合物がスプライシング調節活性を示すための標的候補としてCDK9を特定し、さらに他のCDK9キナーゼ阻害剤に同様のスプライシング調節作用を示すものがあることを見出した。これらはスプライシングの正確性を化合物で制御するための基盤的知見となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では遺伝性疾患の原因遺伝子変異のうち、mRNAの編集に必要なスプライシング反応に異常を誘発する変異に着目した。スプライシング反応を異常にする変異があっても正常なスプライシングを可能にする薬があれば、このタイプの変異による遺伝性疾患は治療できる可能性がある。実際、スプライシング調節による治療法自体はすでに開発されており、RNAに張り付いてスプライシングを調節する核酸医薬が承認されている。ただし、これは遺伝子特異的な治療薬であり、広範なスプライシング異常を是正する低分子化合物は存在しない。本研究ではそのような活性化合物を探索し、作用の仕組みを明らかにすることを目的とした。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] What is the switch for coupling transcription and splicing? RNA Polymerase II C-terminal domain phosphorylation, phase separation and beyond. (Review)2020

    • 著者名/発表者名
      Maita H, Nakagawa S.
    • 雑誌名

      Wiley interdisciplinary reviews. RNA.

      巻: 11 号: 1

    • DOI

      10.1002/wrna.1574

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Chemical approach to elucidate the regulatory mechanisms of snRNP biogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      第42回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Dehydrocostus lactoneによるCajal Body消失機構の解析2019

    • 著者名/発表者名
      大峡咲希
    • 学会等名
      第21回日本RNA学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 翻訳抑制作用を示す化合物による U-body 誘導機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      日本RNA学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Chemical approach to study how membrane-less organelles control RNA processing2018

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 変異スプライス部位でのスプライシングを誘導する化合物の発見と解析2017

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第12回年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] スプライス部位認識の正確性を緩める化合物の作用機構2017

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      日本RNA学会第19回年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 高等真核生物がスプライス部位認識の正確性と柔軟性を両立する仕組み2017

    • 著者名/発表者名
      米田 宏
    • 学会等名
      日本分子生物学会第40回年会(ConBio2017)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

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