乳癌悪性化におけるクロマチン制御因子FoxA1の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K08227
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 山口 憲孝 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80399469)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: シグナル伝達 / 癌

研究成果の概要

FoxA1はクロマチンリモデリングの制御を介して遺伝子発現を調節するクロマチン制御因子である。FoxA1は乳癌細胞において高発現し細胞の生存や増殖に寄与することが知られている。しかし、悪性度の高い乳癌細胞ではFoxA1の発現が消失していることも知られており、FoxA1発現の有無と乳癌の悪性化との関連性についてはよくわかっていなかった。本研究において、FoxA1の発現消失が乳癌細胞の薬剤抵抗性に関与することが判明し、FoxA1が乳癌の悪性化の促進と抑制の両面に作用する分子であることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、クロマチン制御因子FoxA1が乳癌細胞の悪性化の促進と抑制の二面的な役割を持つことが明らかとなった。これまでの解析によってFoxA1が乳癌細胞の生存や増殖に寄与することが判明していたため、FoxA1の機能抑制が乳癌の治療に役立つと考えられてきたが、本研究によってFoxA1の機能抑制が薬剤抵抗性を誘導し乳癌の治療をより困難にする可能性が示された。今後、乳癌悪性化におけるFoxA1の促進的機能と抑制的機能について分子レベルの詳細な解析を進め、促進的機能のみを阻害する治療法開発を行う必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 5 ページ: 637-655
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0481-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role for tyrosine phosphorylation of SUV39H1 histone methyltransferase in enhanced trimethylation of histone H3K9 via neuregulin-1/ErbB4 nuclear signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajo H, Ishibashi K, Aoyama K, Kubota S, Hasegawa H, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 511 号: 4 ページ: 765-771
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forkhead box protein A1 confers resistance to transforming growth factor‐β‐induced apoptosis in breast cancer cells through inhibition of Smad3 nuclear translocation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Kensuke、Takakura Yuki、Shibazaki Misato、Morii Mariko、Honda Takuya、Oshima Motohiko、Aoyama Kazumasa、Iwama Atsushi、Nakayama Yuji、Takano Hiroyuki、Yamaguchi Naoto、Yamaguchi Noritaka
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 120 号: 2 ページ: 2259-2270
  • DOI: 10.1002/jcb.27551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Golgi Distribution of Lyn to Caveolin- and Giantin-Positive <i>cis</i>-Golgi Membranes and the Caveolin-Negative, TGN46-Positive <i>trans</i>-Golgi Network (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamoto A, Morinaga T, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 1 ページ: 142-146
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00681
  • NAID: 130006301302
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of TGF-β-induced Smad3 activity by c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of its coactivator SKI-interacting protein (SKIP). (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuki K, Yamaguchi N, Iwasawa S, Takakura Y, Aoyama K, Yuki R, Nakayama Y, Kuga T, Hashimoto Y, Tomonaga T, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 490 号: 3 ページ: 1045-1051
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXA1 Induces E-Cadherin Expression at the Protein Level <i>via</i> Suppression of Slug in Epithelial Breast Cancer Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Anzai E, Hirata K, Shibazaki M, Yamada C, Morii M, Honda T, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 9 ページ: 1483-1489
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00307
  • NAID: 130006038770
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Truncated Isoform of the Receptor Tyrosine Kinase ALK Generated by Alternative Transcription Initiation (ALK^ATI) Induces Chromatin Structural Changes in the Nucleus in a Kinase Activity-Dependent Manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Takakura Y, Yamaguchi N, Honda T, Morii M, Yuki R, Nakayama Y, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 11 ページ: 1968-1975
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00548
  • NAID: 130006191980
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] v-Src-driven transformation is due to chromosome abnormalities but not Src-mediated growth signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Morii M, Nakayama Y, Suzuki K, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1063-1063
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19599-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Down-regulation of forkhead box protein A1 (FOXA1) leads to cancer-stem cell-like properties in tamoxifen-resistant breast cancer cells through induction of interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi, Yuji Nakayama, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 印刷中 号: 20 ページ: 8136-8148
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.763276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tyrosine Phosphorylation of the Pioneer Transcription Factor FoxA1 Promotes Activation of Estrogen Signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi, Misato Shibazaki, Chiaki Yamada, Erina Anzai, Mariko Morii, Yuji Nakayama, Takahisa Kuga, Yuuki Hashimoto, Takeshi Tomonaga, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 118 号: 6 ページ: 1453-1461
  • DOI: 10.1002/jcb.25804
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Recruitment of Lyn from endomembranes to the plasma membrane through calcium-dependent cell-cell interactions upon polarization of inducible Lyn-expressing MDCK cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takao Morinaga, Sayuri Yanase, Aya Okamoto, Noritaka Yamaguchi, and Naoto Yamaguchi.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 493-493
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00538-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Src acts as an effector for Ku70-dependent suppression of apoptosis through phosphorylation of Ku70 at Tyr-530 (2017)
  • 著者名/発表者名: Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Yuki, R., Morinaga, T., Kuga, T., Tomonaga, T., Yamaguchi, N.-t., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 5 ページ: 1648-1665
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.753202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role for lipid modifications of Src-family kinases against chromosome missegregation (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda, T., Soeda, S., Tsuda, K., Yamaguchi, C., Aoyama, K., Morinaga, T., Yuki, R., Nakayama, Y., Yamaguchi, N.-t., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 38751-38751
  • DOI: 10.1038/srep38751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 上皮間葉転換と細胞内代謝リモデリングのクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 山口直人, 高野博之.
  • 学会等名: 第139回日本薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写共役因子VGLL3による上皮間葉転換の制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高倉勇気, 杉野歩美, 岩澤脩斗, 平田健介, 岡田和之, 竹洞裕貴, 平井直人, 堀 直人, 町田萌香, 高野博之, 山口直人, 山口憲孝.
  • 学会等名: 第139回日本薬学会年会
• [学会発表] 乳がん細胞のTGF-beta誘導性アポトーシスへの抵抗性に寄与する転写因子の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 高野博之, 山口直人, 山口憲孝.
  • 学会等名: 第139回日本薬学会年会
• [学会発表] Involvement of FOXA1 in resistance to TGF-beta-induced apoptosis in estrogen receptor-positive breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, N, Takakura, Y., Hirata, K., Takano, H., and Yamaguchi, N.
  • 学会等名: The 2018 ASCB/EMBO Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-betaにより発現誘導される転写共役因子VGLL3によるEMT制御機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ER陽性乳癌細胞におけるFOXA1によるTGF-beta誘導性細胞死の抑制機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 山口直人.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌細胞におけるTGF-beta誘導性細胞死の抑制機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 山口直人.
  • 学会等名: 第138回日本薬学会年会
• [学会発表] The molecular mechanisms underlying resistance to TGF-beta-induced apoptosis in breast cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noritaka Yamaguchi and Naoto Yamaguchi
  • 学会等名: The 2nd International Conference on Genomic Medicine 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] エストロゲン依存性乳癌細胞のタモキシフェン耐性獲得におけるNF-κB経路の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 中山祐治, 山口直人.
  • 学会等名: 第137回日本薬学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-27
• [学会発表] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナルの阻害機構の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナルの阻害因子による細胞死抑制機構の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 乳がん細胞におけるTGF-betaシグナル伝達の阻害因子の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 平田健介, 山田千愛, 安斎絵里菜, 柴崎美里, 本田拓也, 森井真理子, 山口直人, 山口憲孝.
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会関東支部例会
• [学会発表] エストロゲン依存性乳癌細胞のタモキシフェン耐性獲得機構の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口憲孝, 中山祐治, 山口直人.
  • 学会等名: 山口憲孝, 中山祐治, 山口直人.
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30