新しいHDL機能制御タンパク質の活性発現機序の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08236
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 奥平 桂一郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 准教授 (10425671)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 脂質 / 動脈硬化 / リポタンパク質 / HDL

研究成果の概要

血漿中の高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）のレベルが上昇すると、冠動脈疾患のリスクが低下する。 HDLは、動脈硬化病変からの脂質（コレステロール等）の引き抜き（脂質搬出）作用や、抗炎症作用、抗酸化作用など、様々な効果により抗動脈硬化的に作用することが知られている。 本研究では、HDLと相互作用するapoA-I結合タンパク質（AIBP）が、HDLの脂質搬出作用と抗炎症作用を向上することにより、抗動脈硬化的に作用することを示した。 この結果は、アテローム性動脈硬化症における機能未知だったAIBPの役割の一端を明らかにしたものである。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HDLが上昇することで、形成された病変が縮小する動脈硬化の治療効果が期待できることから、HDL創薬の社会的・医療経済的意義は大きい。本研究によって得られた知見は、これまでほとんど機能未知だったAIBPの生理的な作用について明らかにしており、学術的意義のみならず、HDL創薬への新しい可能性を示したという点で、それに応えるものである。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital(米国)
• [雑誌論文] A Photo-Activatable Peptide Mimicking Functions of Apolipoprotein A-I (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kawahara, Naoki Miyashita, Kohki Tachibana, Yusuke Tsuda, Kyohei Morimoto, Kouhei Tsuji, Akira Shigenaga, Akira Otaka, Tatsuhiro Ishida and Keiichiro Okuhira
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 6 ページ: 1019-1024
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00114
  • NAID: 130007657697
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simplified method for manufacturing RNAi therapeutics for local administration (2019)
  • 著者名/発表者名: Ando Hidenori、Abu Lila Amr S.、Fukushima Masakazu、Matsuoka Rie、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Huang Cheng-Long、Wada Hiromi、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: International Journal of Pharmaceutics 巻: 564 ページ: 256-262
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.04.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distribution of Polysulfide in Human Biological Fluids and Their Association with Amylase and Sperm Activities (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Mayumi、Ishima Yu、Chuang Victor T. G.、Sakai Maki、Osafune Hiroki、Ando Hidenori、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Watanabe Hiroshi、Maruyama Toru、Otagiri Masaki、Akaike Takaaki、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 9 ページ: 1689-1689
  • DOI: 10.3390/molecules24091689
  • NAID: 120006995454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer cell-type tropism is one of crucial determinants for the efficient systemic delivery of cancer cell-derived exosomes to tumor tissues (2019)
  • 著者名/発表者名: Emam Sherif E.、Abu Lila Amr Selim、Elsadek Nehal E.、Ando Hidenori、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Mahdy Mahmoud A.、Ghazy Fakhr-eldin S.、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 巻: 145 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1016/j.ejpb.2019.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin domain mutants with enhanced Aβ binding capacity identified by phage display analysis for application in various peripheral Aβ elimination approaches of Alzheimer's disease treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishima Yu、Mimono Ai、Tuan Giam Chuang Victor、Fukuda Tetsuya、Kusumoto Kohshi、Okuhira Keiichiro、Suwa Yoshiaki、Watanabe Hiroshi、Ishida Tatsuhiro、Morioka Hiroshi、Maruyama Toru、Otagiri Masaki
  • 雑誌名: IUBMB Life 巻: 72 号: 4 ページ: 641-651
  • DOI: 10.1002/iub.2203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Doxorubicin Expands <i>in Vivo</i> Secretion of Circulating Exosome in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Emam Sherif E.、Ando Hidenori、Abu Lila Amr Selim、Kobayashi Shinya、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 7 ページ: 1078-1083
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00202
  • NAID: 130007387206
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-07-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Strategy to Increase the Yield of Exosomes (Extracellular Vesicles) for an Expansion of Basic Research (2018)
  • 著者名/発表者名: Emam Sherif E.、Ando Hidenori、Abu Lila Amr Selim、Shimizu Taro、Ukawa Masami、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Mahdy Mahmoud A.、Ghazy Fakhr-eldin S.、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 5 ページ: 733-742
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00919
  • NAID: 130006730692
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactivity of IgM antibodies elicited by PEGylated liposomes or PEGylated lipoplexes against auto and foreign antigens. (2018)
  • 著者名/発表者名: 8.Ando, H., Abu Lila, A.S., Kawanishi, M., Shimizu, T., Okuhira, K., Ishima, Y., Ishida, T.
  • 雑誌名: J. Control Release 巻: 270 ページ: 114-119
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.12.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intratumoral visualization of oxaliplatin within a liposomal formulation using X-ray fluorescence spectrometry. (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Ando, H., Abu Lila, A.S., Tanaka, M., Doi, Y., Terada, Y., Yagi, N., Shimizu, T., Okuhira, K., Ishima, Y., Ishida, T.,
  • 雑誌名: Mol Pharm. 巻: 15 号: 2 ページ: 403-409
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b00762
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A hydroxyl PEG version of PEGylated liposomes and its impact on anti-PEG IgM induction and on the accelerated clearance of PEGylated liposomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taro、Abu Lila Amr S.、Fujita Risako、Awata Mizuki、Kawanishi Munehira、Hashimoto Yosuke、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 巻: 127 ページ: 142-149
  • DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.02.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Derivatization of inhibitor of apoptosis protein (IAP) ligands yields improved inducers of estrogen receptor α degradation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohoka Nobumichi、Morita Yoko、Nagai Katsunori、Shimokawa Kenichiro、Ujikawa Osamu、Fujimori Ikuo、Ito Masahiro、Hayase Youji、Okuhira Keiichiro、Shibata Norihito、Hattori Takayuki、Sameshima Tomoya、Sano Osamu、Koyama Ryokichi、Imaeda Yasuhiro、Nara Hiroshi、Cho Nobuo、Naito Mikihiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 18 ページ: 6776-6790
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.001091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Phosphatidylserine and Cholesterol on Membrane-mediated Fibril Formation by the N-terminal Amyloidogenic Fragment of Apolipoprotein A-I (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Chiharu、Nakamura Mitsuki、Kurimitsu Naoko、Ohgita Takashi、Nishitsuji Kazuchika、Baba Teruhiko、Shigenaga Akira、Shimanouchi Toshinori、Okuhira Keiichiro、Otaka Akira、Saito Hiroyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5497-5497
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23920-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liposome co-incubation with cancer cells secreted exosomes (extracellular vesicles) with different proteins expressions and different uptake pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Emam Sherif E.、Ando Hidenori、Lila Amr S. Abu、Shimizu Taro、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Mahdy Mahmoud A.、Ghazy Fakhr-eldin S.、Sagawa Ikuko、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14493-14493
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32861-w
  • NAID: 120006875666
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Cell Assay for Detecting Anti-PEG Immune Response against PEG-Modified Therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taro、Abu Lila Amr S.、Awata Mizuki、Kubo Yukiyo、Mima Yu、Hashimoto Yosuke、Ando Hidenori、Okuhira Keiichiro、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 35 号: 11 ページ: 223-223
  • DOI: 10.1007/s11095-018-2505-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Platform for Cancer Vaccines: Antigen-Selective Delivery to Splenic Marginal Zone B Cells via Repeated Injections of PEGylated Liposomes (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Taro、Abu Lila Amr S.、Kawaguchi Yoshino、Shimazaki Yuna、Watanabe Yuki、Mima Yu、Hashimoto Yosuke、Okuhira Keiichiro、Storm Gert、Ishima Yu、Ishida Tatsuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 10 ページ: 2969-2976
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701351
  • 査読あり
• [雑誌論文] In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific and Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-dependent Protein Erasers (SNIPERs). (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohoka, N., Okuhira, K., Ito, M., Nagai, K., Shibata, N., Hattori, T., Ujikawa, O., Shimokawa, K., Sano, O., Koyama, R., Fujita, H., Teratani, M., Matsumoto, H., Imaeda, Y., Nara, H., Cho, N. & Naito, M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 号: 11 ページ: 4556-4570
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.768853
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-Nitrosated Human Serum Albumin Dimer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Nakamura H, Fang J, Watanabe H, Shimizu T, Okuhira K, Ishida T, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 140 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted Degradation of Proteins Localized in Subcellular Compartments by Hybrid Small Molecules. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Shoda, T., Omura, R., Ohoka, N., Hattori, T., Shibata, N., Demizu, Y., Sugihara, R., Ichino, A., Kawahara, H., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., Kurihara, M., Itoh, S., Saito, H. & Naito, M.
  • 雑誌名: Mol pharmacol 巻: 91 号: 3 ページ: 159-166
  • DOI: 10.1124/mol.116.105569
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Formation of stable nanodiscs by bihelical apolipoprotein A-I mimetic peptide (2016)
  • 著者名/発表者名: Kariyazono, H., Nadai, R., Miyajima, R., Takechi-Haraya, Y., Baba, T., Shigenaga, A., Okuhira, K., Otaka, A., and Saito, H.
  • 雑誌名: J. Peptide Sci. 巻: 22 号: 2 ページ: 116-122
  • DOI: 10.1002/psc.2847
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a peptide-based inducer of nuclear receptors degradation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Demizu Y, Ohoka N, Nagakubo T, Yamashita H, Misawa T, Okuhira K, Naito M, Kurihara M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett. 巻: 26 号: 11 ページ: 2655-2658
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.04.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iowa Mutant Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Fibrils Target Lysosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kameyama H., Nakajima H., Nishitsuji K., Mikawa S., Uchimura K., Kobayashi N., Okuhira K., Saito H., and Sakashita N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30391-30391
  • DOI: 10.1038/srep30391
  • NAID: 120006534966
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 多発性硬化症治療薬FTY720のアポリポタンパク質発現に対する影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川真依，立花洸季，石田竜弘，奥平桂一郎
  • 学会等名: 第58回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] アンチセンスのキャリア非依存性取り込み機構に寄与する膜タンパク質の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内海彩花，佐々木澄美、楠本嵩志，吉田徳幸，石田竜弘，井上貴雄，奥平桂一郎
  • 学会等名: 第58回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] プロテインノックダウン法を用いたチミジル酸合成酵素分解誘導剤開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有井紗由季，上田将弘，重永章，大髙章，石田竜弘，奥平桂一郎
  • 学会等名: 第58回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 天然物による膜トランスポーターABCA7の発現増強機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 楠本嵩志，堂前純子，田中直伸，柏田良樹，辻大輔，伊藤孝司，石田竜弘，奥平桂一郎
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 難治性膵臓がんへの高い移行性を有するアルブミンナノ粒子の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹，異島優，木下遼，清水太郎，丸山徹，奥平桂一郎，石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第34年会
• [学会発表] 動脈硬化治療を指向した光制御型HDL構成ペプチドの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下直樹、奥平桂一郎、川原遥華、津田雄介、森本恭平、辻耕平、重永章、大高章、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] 共有結合型アルブミンナノ粒子をキャリアとしたナノDDS抗がん剤の開発及び有用性評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹、木下遼、異島優、清水太郎、丸山徹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] Xanthohumol を用いたDNAトランスフェクション効率の改善 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮下直樹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] HDL構成タンパク質分泌に対するスフィンゴシン-1-リン酸及びフィンゴリモドの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花洸季、田中保、小暮健太朗、石田竜弘、奥平桂一郎
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 共有結合型アルブミンナノ粒子を用いたセラノスティックナノDDS抗がん剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平川尚樹、異島優、木下遼、清水太郎、丸山徹、奥平桂一郎、石田竜弘
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 人工HDLの化学的性状と体内動態への影響に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金山忠史、奥平桂一郎、大川内健人、清水太郎、重永章、大高章、石田竜弘
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] HDL構成タンパク質分泌に対するスフィンゴシン-1-リン酸及びフィンゴリモドの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立花洸季、田中保、小暮健太朗、石田竜弘、奥平桂一郎
  • 学会等名: 第57回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 抗動脈硬化性タンパク質を利用した創薬への挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 膜タンパク質ABCA7を増加させる新規天然物 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楠本嵩志、堂前純子、田中直伸、柏田良樹、辻大輔、伊藤孝司、石田竜弘、奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] apoA-I結合タンパク質AIBPの抗炎症活性発現メカニズムの検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 末永翔平、金山忠史、橘茉里奈、楠本嵩志、杉原涼、西辻和親、辻田麻紀、石田竜弘、奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 炎症モデルマウスにおけるapoA-I結合タンパク質AIBPの抗炎症作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橘茉里奈、末永翔平、楠本嵩志、杉原涼、髙田春風、西辻和親、辻田麻紀、石田竜弘、奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate (S1P) affects the secretion of high density lipoprotein (HDL)-constituent protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tachibana, K., Tanaka, T., Kogure, K., Ishida, T., Okuhira, K.
  • 学会等名: 12th International Symposium on Nanomedicine
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトアポA-I結合タンパク質AIBPの新規機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 橘 茉里奈, 杉原 涼, 藤見 紀明, 西辻 和親, 坂下 直実, 辻田 麻紀, 石田 竜弘, 奥平 桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ヒトアポA-I結合タンパク質AIBPのLPS誘導性マクロファージ炎症反応抑制効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤見紀明，杉原涼，西辻和親，坂下直実，辻大輔，伊藤孝司，辻田麻紀，奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [備考] 徳島大学 教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/279489/profile-ja.html
• [備考] 製剤分子設計学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/szi/
• [備考] 徳島大学 教育研究者総覧
  • URL: http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/279489/work-ja.html
• [備考] 製剤分子設計学分野ホームページ
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/szi/
• [備考] 製剤分子設計学分野ホームページ
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/szi/achivement.html