ＭＤＧＡファミリー分子群による興奮性/抑制性シナプス形成と社会性行動の制御

• 研究課題/領域番号: 16K08237
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / 統合失調症 / MDGA1 / MDGA2 / Neuroligin / Ｅ/Ｉバランス / シナプス形成 / E/Iバランス / ニューロリギン / ニューレキシン / 記憶 / 社会性行動 / 自閉症スペクトラム障害 / MDGA

研究成果の概要

MDGAファミリータンパク質はMDGA1とMDGA2の２種類からなる細胞外タンパク質であり、これらはニューロリギンファミリー分子群と相互作用してその機能を抑制することにより、シナプス形成を負に制御し、その「でき過ぎ」を防いでいることを明らかにした。欠失マウスの作製・解析から、MDGA1欠失マウスにおいては、E/Iバランスの抑制側へのシフトと統合失調症様の行動異常が、また、MDGA2欠失マウスにおいては、E/Iバランスの興奮側へのシフトと、これに伴うＡＳＤ様の社会性行動異常が引き起こされること、および、両欠失マウスの間で、その社会性行動に対照的な異常が認められることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、シナプスの「でき過ぎ」を防いでいるシステムの存在とその分子的実態が明らかになるとともに、その機能に干渉することにより、種々の精神神経疾患における分子病態の背景にあると考えられているE/Iバランスを人為的に制御し得ることが示唆された。また、MDGA1・MDGA2両欠失マウスは、E/Iバランスをそれぞれ興奮側・抑制側に偏移させた疾患モデルとしても有用であることが示された。本解析により、高次脳機能統御におけるE/Iバランスの意義があらためて明らかになるとともに、精神神経疾患創薬シーズの獲得に向けた新たな探索プラットフォームを提示できたと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] The University of British Columbia(Canada)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital M.C.(米国)
• [雑誌論文] MDGA1-deficiency attenuates prepulse inhibition with alterations of dopamine and serotonin metabolism: An ex vivo HPLC-ECD analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hossain MR, Jamal M, Tanoue Y, Ojima D, Takahashi H, Kubota T, Ansary TM, Ito A, Tanaka N, Kinoshita H, Kishimoto Y, Yamamoto T.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 716 ページ: 134677-134677
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal ganglion cell loss in kinesin-1 cargo Alcadein α deficient mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakano Y, Hirooka K, Chiba Y, Ueno M, Ojima D, Hossain MR, Takahashi H, Yamamoto T, Kiuchi Y.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 11 号: 3 ページ: 166-166
  • DOI: 10.1038/s41419-020-2363-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in p3‐Alcβ37 and p3‐Alcβ40, products of Alcadein β generated by γ‐secretase cleavages, in aged monkeys and patients with Alzheimer's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hata S、Omori C、Kimura A、Saito H、Kimura N、Gupta V、Pedrini S、Hone E、Chatterjee P、Taddei K、Kasuga K、Ikeuchi T、Waragai M、Nishimura M、Hu A、Nakaya T、Meijer L、Maeda M、Yamamoto T、Masters CL、Rowe CC、Ames D、Yamamoto K、Martins RN、Gandy S、Suzuki T
  • 雑誌名: Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 巻: 5 号: 1 ページ: 740-750
  • DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Synapse Repressor MDGA1 Enhances Perisomatic Inhibition, Confers Resistance to Network Excitation, and Impairs Cognitive Function (2017)
  • 著者名/発表者名: Steven A. Connor, Ina Ammendrup-Johnsen, Yasushi Kishimoto, Parisa Karimi Tari, Vedrana Cvetkovska, Takashi Harada, Daiki Ojima, Tohru Yamamoto, Yu Tian Wang, Ann Marie Craig
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21 号: 13 ページ: 3637
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.109
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Altered cortical dynamics and cognitive function upon haploinsufficiency of the autism-linked excitatory synaptic suppressor MDGA2 (2016)
  • 著者名/発表者名: S. A. Connor, I. Ammendrup-Johnsen, A. W. Chan, Y. Kishimoto, C. Murayama, N. Kurihara, A. Tada, Y. Ge, H. Lu, R. Yan, J. M. LeDue, H. Matsumoto, H. Kiyonari, Y. Kirino, F. Matsuzaki, T. Suzuki, T. H. Murphy, Y. T. Wang, T. Yamamoto, A. M. Craig
  • 雑誌名: Neuron 巻: 91 号: 5 ページ: 1052-1068
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.08.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] d-Allose Attenuates Overexpression of Inflammatory Cytokines after Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Gerbil. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinohara N, Nakamura T, Abe Y, Hifumi T, Kawakita K, Shinomiya A, Tamiya T, Tokuda M, Keep RF, Yamamoto T, Kuroda Y.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 25 号: 9 ページ: 2184-2188
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ryanodine receptors contribute to the induction of ischemic tolerance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Maruyama E, Miyamoto O, Okabe N, Himi N, Feng L, Narita K, Keep RF, Yamamoto T, Nakamura T
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 巻: 122 ページ: 45-53
  • DOI: 10.1016/j.brainresbull.2016.02.018
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA1の欠失による精神神経疾患様行動異常と、これを抑止する薬剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 多田 篤史, 田之上 優，黒川 直弘，窪田 剛志，津島 希海，尾嶋 大喜，Razib Hossain，高橋 弘雄, 岸本 泰司, 山本 融
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Enhanced β- and β’-cleavages of APP in Alcadein α knockout mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiharu Suzuki, Naoya Goto, Haruka Saito, Saori Hata, Tohru Yamamoto
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGAファミリー分子群の欠失が引き起こすE/Iバランス偏移がもたらす認知・行動異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 融，尾嶋 大喜，Razib Hossain，多田 篤史, 黒川 直弘, 長澤 研, 琢磨 和晃, 中井 雄規，高橋 弘雄, 冨永 貴志，岸本 泰司
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 神経活動依存的な転写因子Npas4は脳梗塞に伴う細胞死を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋 弘雄，朝比奈 諒，山本 融，坪井 昭夫
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] キネシン-1によるFrizzledの軸索輸送が神経終末のWntシグナルを制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 満間 百音、白木 柚葉、齊藤 遥、高田 律子、山本 融、高田 慎治、羽田 沙緒里、鈴木 利治
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] Alcadein α欠損マウスにおけるAPPのアミロイド生成的代謝の促進機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 利治、後藤 直也、林 理沙、羽田 沙緒里、山本 融
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] MDGAファミリー分子群の欠失が引き起こすE/I バランス偏移に伴う認知・行動異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Razib Hossain, 多田 篤史, 黒川 直弘, 長澤 研, 琢磨 和晃, 尾嶋 大喜, 高橋 弘雄, 岸本泰司, 山本 融
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] マウスモデルを用いたプラセボおよびノセボ反応条件づけの開発と評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青野 仁美, 藤原 友佳, 尾嶋 大喜, 山本 融, 岸本泰司
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Alcadein αノックアウトマウスは加齢で網膜神経節細胞が脱落する (2018)
  • 著者名/発表者名: 中野裕貴 小野葵 小林守 高砂縁 村山千明 尾嶋大喜 山本融 廣岡一行
  • 学会等名: 第122回 日本眼科学会総会
• [学会発表] Retinal Ganglion Cell Loss in Alcadeinα Knockout Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nakano, Aoi Ono, Mamoru Kobayashi, Yukari Takasago, Chiaki Murakami, Daiki Ozima, Tohru Yamamoto, Kazuyuki Hirooka
  • 学会等名: ARVO 2018: The Association for Research in Vision and Ophthalmology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ１の欠損は興奮/抑制バランスの抑制側へのシフトによる学習・記憶障害をもたらす (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor Ina Ammendrup-Johnsen 岸本 泰司 原田 岳 尾嶋 大喜 Razib Hossain Ann Marie Craig
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Synaptopathies associated with loss of MDGAs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Steven Connor, Ina Ammendrup-Johnsen, Yasushi Kishimoto, Parisa Karimi Tari, Vedrana Cvetkovska, Takashi Harada, Daiki Ojima, Tohru Yamamoto, Yu Tian Wang, Ann Marie Craig
  • 学会等名: 17th Annual Molecular and Cellular Cognition Society Meeting.
  • 国際学会
• [学会発表] MDGA1は抑制性シナプス形成抑制因子であり、その欠損は興奮性の抑制と学習・記憶能力の障害をもたらす (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 原田 岳 尾嶋 大喜 Razib Hossain Ann Marie Craig
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] MDGA2は興奮性シナプス形成抑制因子であり、そのヘミ欠損は興奮性の亢進とASD様の行動異常をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 日本薬学会第137年
  • 発表場所: 仙台国際センター・東北大学
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] シナプス形成抑制因子ＭＤＧＡ２のヘミ欠損は興奮/抑制バランスの興奮側へのシフトによるＡＳＤ様の社会性行動異常をもたらす (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 尾嶋 大喜 Razib Hossain 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] シナプス形成抑制因子MDGA2のヘミ欠失マウスは興奮性入力の亢進によりもたらされる自閉症スペクトラム障害のモデルとなる (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 融 Steven A. Connor 岸本 泰司 Ina Ammendrup-Johnsen 栗原 直和 村山 千明 鈴木 利治 Ann Marie Craig
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Haploinsufficiency of the neuronal surface protein MDGA2 enhances excitatory synapse development, alters cortical circuit dynamics and yields behavioral phenotypes consistent with autism in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Connor SA, Ammendrup-Johnsen I, Chan AW, Kishimoto Y, Murayama C, Ojima D, Kurihara N, Tada A, Ge Y, Lu H, Yan R, LeDue JM, Matsumoto H, Kiyonari H, Kirino Y, Matsuzaki F, Suzuki T, Murphy TH, Wang YT, Yamamoto T, Craig AM.
  • 学会等名: Society for Neuroscience annual meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [備考] シナプスの形成抑制タンパク質MDGA2のヘミ欠損は自閉症スペクトラム様の異常をもたらす
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/14652
• [備考] 香川大学教員の研究成果について
  • URL: http://www.kagawa-u.ac.jp/files/4714/7330/1707/0908_kenkyuseika.pdf
• [備考] 香川大学医学部教員の研究成果について
  • URL: http://www.med.kagawa-u.ac.jp/topics/other/yamamoto/
• [産業財産権] パーキンソン病の診断指標 (2019)
  • 発明者名: 山本 融 他
  • 権利者名: 香川大学 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-033661
  • 出願年月日: 2019