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神経疾患におけるRNAグアニン四重鎖複合体凝集機構の解明と創薬研究

研究課題

研究課題/領域番号 16K08265
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 薬理系薬学
研究機関熊本大学 (2018)
岐阜薬科大学 (2016-2017)

研究代表者

塩田 倫史  熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (00374950)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードグアニン四重鎖 / 神経変性疾患 / 神経細胞 / RNA-G4 構造/タンパク質複合体 / 遺伝性神経変性疾患 / 神経疾患 / DNA / RNA / RAN translation
研究成果の概要

グアニン四重鎖構造(G4構造)はグアニンリッチ配列で、1本鎖DNAもしくはRNAが形成する特殊な高次構造である。特定のDNAグアニンリッチ配列異常反復伸長から転写されるRNA-G4構造が数種のRNA結合タンパク質と凝集体を形成し、神経変性疾患の病態に関与する。本研究では、RNA-G4構造/タンパク質複合体の脳における構成成分を解析し、神経変性疾患におけるRNA-G4構造/タンパク質の異常凝集機構を解明することを目的とした。結果として、G4構造認識フラグメントを利用して免疫沈降を行い、マウス脳組織におけるRNA-G4構造/タンパク質複合体のタンパク質分子とRNA構成成分を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、神経変性疾患の病態に関与するRNA-G4構造/タンパク質複合体の神経細胞における構成成分を解析・同定した。今後、この異常凝集機構を解明することで、ALS等の神経変性疾患の病態解明に迫ることができ、新たな治療標的を提示できる。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 9件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Alzheimer's disease therapeutic candidate SAK3 is an enhancer of T-type calcium channels2019

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Kohji、Izumi Hisanao、Yabuki Yasushi、Shinoda Yasuharu、Shioda Norifumi、Han Feng
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 139 号: 2 ページ: 51-58

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2018.11.014

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Different PDGF Receptor Dimers Drive Distinct Migration Modes of the Mouse Skin Fibroblast2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada Kohta、Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Yamamoto Seiji、Okuno Noriko、Yoshida Naofumi、Yamada Moe、Huang Ting Ting、Shioda Norifumi、Tomihara Kei、Fujimori Toshihiko、Mori Hisashi、Fukunaga Kohji、Noguchi Makoto、Sasahara Masakiyo
    • 雑誌名

      Cellular Physiology and Biochemistry

      巻: 51 号: 3 ページ: 1461-1479

    • DOI

      10.1159/000495594

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] SA4503, A Potent Sigma-1 Receptor Ligand, Ameliorates Synaptic Abnormalities and Cognitive Dysfunction in a Mouse Model of ATR-X Syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Kouya、Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi、Zhang Chen、Han Feng、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 19 号: 9 ページ: 2811-2811

    • DOI

      10.3390/ijms19092811

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Shioda Norifumi、Yabuki Yasushi、Yamaguchi Kouya、Onozato Misaki、Li Yue、Kurosawa Kenji、Tanabe Hideyuki、Okamoto Nobuhiko、Era Takumi、Sugiyama Hiroshi、Wada Takahito、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 24 号: 6 ページ: 802-813

    • DOI

      10.1038/s41591-018-0018-6

    • NAID

      120006488578

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome.2018

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*., Yabuki Y., Yamaguchi K., Onozato M., Li Y., Kurosawa K., Tanabe H., Okamoto N., Era T., Sugiyama H., Wada T*., Fukunaga K*.
    • 雑誌名

      Nature Medicine.

      巻: in press

    • NAID

      130007900327

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ouabagenin is a naturally occurring LXR ligand without causing hepatic steatosis as a side effect.2018

    • 著者名/発表者名
      Tamura S., Okada M., Kato S., Shinoda Y., Shioda N., Fukunaga K., Ui-Tei K. and Ueda M*.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 8 号: 1 ページ: 2305-2305

    • DOI

      10.1038/s41598-018-20663-z

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Physiological and Pathological Roles of CaMKII-PP1 Signaling in the Brain.2017

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*., Fukunaga K*.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci.

      巻: 19 号: 1 ページ: 20-20

    • DOI

      10.3390/ijms19010020

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dopamine D2L receptor-interacting proteins regulate dopaminergic signaling.2017

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci.

      巻: pii: S1347-8613 号: 2 ページ: 30171-30178

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2017.10.002

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 神経変性疾患におけるグアニン四重鎖の関与2017

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 150 号: 6 ページ: 298-298

    • DOI

      10.1254/fpj.150.298

    • NAID

      130006247556

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] リピート病におけるRNA毒性仮説とRAN翻訳仮説2017

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 150 号: 3 ページ: 165-165

    • DOI

      10.1254/fpj.150.165

    • NAID

      130006070172

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy.2016

    • 著者名/発表者名
      Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K.
    • 雑誌名

      Mol Psychiatry.

      巻: 印刷中 号: 2 ページ: 211-221

    • DOI

      10.1038/mp.2016.187

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons.2016

    • 著者名/発表者名
      Shioda N*, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K
    • 雑誌名

      Molecular Psychiatry

      巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1205-1222

    • DOI

      10.1038/mp.2016.200

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of ATRX and G-quadruplex formation by the VNTR sequence on α-globin gene expression.2016

    • 著者名/発表者名
      Li Y, Syed J, Suzuki Y, Asamitsu S, Shioda N, Wada T, Sugiyama H.
    • 雑誌名

      Chembiochem.

      巻: in press 号: 10 ページ: 928-935

    • DOI

      10.1002/cbic.201500655

    • NAID

      120006460113

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Involvement of RAN translation products and neurodegeneration in a triplet repeat disease, FXTAS.2019

    • 著者名/発表者名
      Norifumi Shioda
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Targeting G-quadruplex DNA as cognitive function therapy for ATR-X syndrome2018

    • 著者名/発表者名
      Norifumi Shioda, Takahito Wada, Hiroshi Sugiyama, Kohji Fukunaga
    • 学会等名
      第18回国際薬理学・臨床薬理学会議(WCP2018)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脆弱 X 関連振戦/失調症候群(FXTAS)における RAN タンパク質の 病態との関与2018

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史、中山祐二 、足立香織 、久郷裕之、難波栄二
    • 学会等名
      第63回日本人類遺伝学会第63回大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的とした 神経疾患の病態解明と治療薬開発2018

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第71回日本薬理学会西南部会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的とした神経疾患治療薬の開発2017

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      2017-03-15
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ドパミンD2受容体を介した細胞内シグナル伝達機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第90回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      長崎
    • 年月日
      2017-03-15
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的とした遺伝性神経疾患の病態解明2017

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第60回日本神経化学会大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 脆弱X関連振戦/失調症候群(FXTAS)における RAN タンパク質 FMRpolyG の産生と病態との関与2017

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] G-quadruplexes as a therapeutic target for ATR-X syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第62回大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] グアニン四重鎖を標的とした神経疾患における病態解析と治療薬開発2016

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第72回 関西ディスモルフォロジー研究会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      2016-09-10
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ATR-X症候群における認知機能障害機構の解明と治療薬開発2016

    • 著者名/発表者名
      塩田倫史
    • 学会等名
      第1回ATR-X症候群 シンポジウム in Kyoto
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2016-04-02
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [産業財産権] 神経障害を改善するための医薬組成物2017

    • 発明者名
      石塚 昌宏、高橋 究、芳賀 直実、塩田 倫史
    • 権利者名
      石塚 昌宏、高橋 究、芳賀 直実、塩田 倫史
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-122838
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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