低酸素誘導因子阻害剤のアディポネクチン高発現ベージュ細胞誘導を介した抗糖尿病作用

• 研究課題/領域番号: 16K08272
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 福山大学
• 研究代表者: 木平 孝高 福山大学, 薬学部, 講師 (90377276)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 低酸素誘導因子 / 肥満 / 糖尿病 / 脂肪細胞 / ベージュ脂肪細胞 / 脱共役タンパク質 / 薬理学

研究成果の概要

肥満に伴い脂肪細胞が肥大化すると、脂肪細胞は機能異常を来し、これが全身のインスリン抵抗性の発現につながる。我々は、肥大した脂肪細胞に低酸素誘導因子(HIF)が発現することに着目し、研究を行った。その結果、脂肪細胞のHIFを抑制すると、善玉アディポカインとして知られるアディポネクチンの産生が促進し、エネルギー消費を亢進する脱共役タンパク質の発現が上昇したことから、脂肪細胞のHIFを制御することにより脂肪の機能が良好になる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究に置いて肥満に伴う脂肪細胞の機能異常発現のメカニズムの一端および脂肪に発現する低酸素誘導因子の発現制御により肥満に伴う脂肪細胞の機能異常を是正することができる可能性が示された。肥満人口は世界的に上昇してきており、糖尿病やその他合併症につながる原因として、その予防法の開発が叫ばれる中、本研究において示された低酸素誘導因子の制御による脂肪細胞の機能調節は、肥満から糖尿病につながる過程を抑制する方法につながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001898
  • NAID: 120006627861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron suppresses erythropoietin expression via oxidative stress-dependent hypoxia-inducible factor-2 alpha inactivation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Ikeda Y, Horinouchi Y, Watanabe H, Hamano H, Kihira Y, Kishi S, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Hirayama T, Nagasawa H, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T
  • 雑誌名: Laboratory Investigation. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 555-566
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.11
  • NAID: 120006763916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron-induced skeletal muscle atrophy involves an Akt-forkhead box O3-E3 ubiquitin ligase-dependent pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Mizuki Imao, Akiho Satoh, Hiroaki Watanabe, Hirofumi Hamano, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 巻: 35 ページ: 66-76
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腎虚血再灌流障害における尿細管細胞アポトーシス に対するCHAC1の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本梨乃, 武田佳士, 藤村よしの, 木平孝高, 冨田修平, 佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 高脂肪食負荷により肥満を誘発した低酸素誘導因子 -1 αへテロ欠損マウスの体重および血糖値推移 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤友美, 藤村よしの, 木平孝高, 佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 内臓脂肪においてリゾホスファチジン酸は低酸素誘導因子の発現を上昇させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本佳織, 山本芽生, 岩川まどか, 藤村よしの, 木平孝高, 佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] Glutathione Specific Gamma-Glutamylcyclotransferase 1, CHAC1 regulates Bcl-2 expression in acute kidney injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Kihira Y., Yamaguchi T., Fujimura Y., Sato E., Tamaki T., Tomita S
  • 学会等名: 第92回薬理学会年会
• [学会発表] 脂肪細胞におけるリゾホスファチジン酸による低酸素誘導因子の調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本芽生、藤原美穂、藤村よしの、木平孝高、佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 腎虚血再灌流障害時に尿細管細胞において低酸素誘導因子がpaired box gene 2の発現を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 武田佳士、山本梨乃、高木明日香、木平孝高、藤村よしの、佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] エルネオパ２号輸液中に混注されたインスリンの含量変化に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤英治、前田祥汰、藤村よしの、木平孝高、井上裕文、山下貴弘、熊谷岳文、鶴田泰人、吉富博則
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] YC-1は尿細管上皮細胞においてグルタチオン分解酵素CHAC1の発現を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤村よしの、木平孝高、吉富博則、佐藤英治
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] ヒト腎尿細管細胞におけるCHAC1制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田政聡、木平孝高、藤村よしの、佐藤英治
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] Disruption of hypoxia-inducible factor-1a deteriorates renal ischemia-reperfusion injury through dysregulation of Kv2.2-induced apoptosis in tubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Ota, Yoshitaka Kihira, Reina Kishibuchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: ASN KIDNEY WEEK 2016
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago, Illinois, USA)
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] エルネオパ2号輸液中に混注された薬剤の安定性に関する検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中司絢子、井上裕文、久保沙織、楢原奈穂子、佐藤英治、木平孝高、藤村よしの、山下貴弘、熊谷岳文、吉富博則、伊達有子、小島英二郎、鶴屋泰人
  • 学会等名: 第55回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 就実大学 (岡山県、岡山市)
  • 年月日: 2016-11-05
• [学会発表] Topical Application of Nitrosonifedipine, a Novel Free Radical Scavenger, Ameliorate the Ischemic Skin Flap Necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Fukunaga, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Ichiro Hashimoto
  • 学会等名: Plastic Surgery THE MEETING 2016
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center (Los Angeles, California, USA)
  • 年月日: 2016-09-15
  • 国際学会
• [学会発表] 福山大学薬学部におけるコミュニケーション交流学習の取り組み～役立ち感・自己肯定感を育み、ホスピタリティを涵養するために～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 松岡浩史、井上裕文、岡村信幸、渡邊正知、五郎丸剛、前原昭次、道原 明宏、田中哲郎、大西正俊、小嶋英二朗、井上敦子、田村豊、坂根洋、長崎信浩、瀬尾誠、 藤岡晴人、広瀬雅一、木平孝高、高山健人、伊達有子、藤井早由利、吉富博則、鶴田泰人
  • 学会等名: 第1回日本薬学教育学会
  • 発表場所: 京都薬科大学 (京都府、京都市)
  • 年月日: 2016-08-27
• [学会発表] 鉄は低酸素誘導因子を抑制してエリスロポエチン発現を低下させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田康将、大島啓亮、石澤有紀、木平孝高、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県、横浜市)
• [備考] 福山大学薬学科教員紹介
  • URL: http://www.fukuyama-u.ac.jp/pharmacy/facultyMember/
• [備考] 福山大学薬学部研究者一覧
  • URL: http://www.fukuyama-u.ac.jp/faculty/pharm/
• [備考] 福山大学教員紹介
  • URL: http://www.fukuyama-u.ac.jp/pharmacy/facultyMember/kihira-yoshitaka.html