糖非発酵グラム陰性細菌由来ジペプチド産生酵素の創薬分子基盤

• 研究課題/領域番号: 16K08322
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 阪本 泰光 岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (00349036)
• 研究協力者: 六本木 沙織
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 抗菌薬 / NFGNR / 多剤耐性菌 / 歯周病菌 / 糖非発酵 / グラム陰性 / AMR / DPP / S46 / 多発性骨髄腫 / ジペプチジルアミノペプチダーゼ / 結晶構造解析 / SBDD / FE創薬 / 糖非発酵グラム陰性桿菌 / 酵素 / 感染症 / 蛋白質 / 構造生物

研究成果の概要

近年、多剤耐性菌の蔓延によって人類が使用できる抗菌薬の枯渇が深刻な問題となっている。本研究では、多剤耐性糖非発酵グラム陰性細菌(NFGNR)として代表的な歯周病菌P. gingivalisと多剤耐性菌S. maltophiliaの代謝機構に重要なペプチド分解酵素の立体構造の解明とその構造に基づいて、阻害活性を有する化合物の探索及び設計・合成を行い、最終的に抗菌活性を有する化合物を見出すことに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

2015年に採択されたWHOのアクションプランなどでは、MRSAなど緊急に新規抗菌薬の必要な菌種が取り上げられている。本研究対象のNFGNRであるStenotrophomonas maltophiliaやPorphyromonas gingivalisにも 既存の抗菌薬への耐性を有する菌株が出現しつつあり、MRSAなどに有効な抗菌薬との重複が見られる。これらNFGNRに対する特異的な抗菌薬開発は、単にそれらの菌を原因とする感染症の治療だけでなく、MRSAの治療に用いることのできる数少ない抗菌薬であるミノサイクリン、ST合剤およびマクロライド;系などの有効使用期間の延長にも繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] 微生物由来エキソ型ペプチド分解酵素の構造から創薬へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光、六本木沙織、鈴木義之、石原司、日高興士、中村彰宏、本間宣行、小笠原渉、田中信忠
  • 雑誌名: International Journal of Microgravity Science and Application 巻: 36 号: 1 ページ: 360106
  • DOI: 10.15011//jasma.36.360106
  • NAID: 130007842629
  • ISSN: 2188-9783
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal structures of a bacterial dipeptidyl peptidase IV reveal a novel substrate recognition mechanism distinct from that of mammalian orthologues (2018)
  • 著者名/発表者名: Roppongi Saori、Suzuki Yoshiyuki、Tateoka Chika、Fujimoto Mayu、Morisawa Saori、Iizuka Ippei、Nakamura Akihiro、Honma Nobuyuki、Shida Yosuke、Ogasawara Wataru、Tanaka Nobutada、Sakamoto Yasumitsu、Nonaka Takamasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2714-2714
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21056-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 微生物ジペプチジルアミノペプチダーゼIVの構造生物学的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織
  • 雑誌名: 岩手医科大学大学院薬学研究科博士論文 巻: 岩医大院薬博第4号 ページ: 1-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periplasmic form of dipeptidyl aminopeptidase IV from Pseudoxanthomonas mexicana WO24: purification, kinetic characterization, crystallization and X‐ray crystallographic analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Saori Roppongi Chika Tateoka Mayu Fujimoto Ippei Iizuka Saori Morisawa Akihiro Nakamura Nobuyuki Honma Yoshiyuki Suzuki Yosuke Shida Wataru Ogasawara Nobutada Tanaka Yasumitsu Sakamoto Takamasa Nonaka
  • 雑誌名: Acta Crystallographica Section F 巻: 73 号: 11 ページ: 501-606
  • DOI: 10.1107/s2053230x17014911
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖非発酵グラム陰性細菌由来新規ジペプチド産生酵素の構造と機能 (2016)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光、野中孝昌、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠
  • 雑誌名: 日本結晶学会誌 巻: 58 号: 5 ページ: 221-227
  • DOI: 10.5940/jcrsj.58.221
  • NAID: 130005267922
  • ISSN: 0369-4585, 1884-5576
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crystal Structure of Dipeptidyl Peptidase 11 from Porphyromonas gingivalis: the Molecular Basis of Substrate Specificity among the Family S46 Peptidases (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Y, Tanaka N
  • 雑誌名: Photon Factory Highlights 巻: 2015 ページ: 56-57
  • オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] クスリ創りの新時代へ ～宇宙実験・アカデミア創薬・ロボット創薬のコラボレーションによる新薬創製への挑戦～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光, 田中信忠, 石原司
  • 学会等名: 「きぼう」利用シンポジウム
• [学会発表] 宇宙を新薬設計に役立てる -基礎研究から民間利用への拡がり」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西島和三、舛屋 圭一、細田雅人、阪本泰光、善光龍哉
  • 学会等名: 「きぼう」利用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ジペプチジルアミノペプチダーゼ 4 ファミリーの 立体構造比較研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織 、鈴木義之 、館岡千佳 、藤本真友 、森澤さおり 、飯塚一平 、中村彰宏 、本間宣行 、伊藤康広 、志田洋介 、小笠原渉 、田中信忠 、阪本泰光 、野中孝昌
  • 学会等名: 量子ビームサイエンスフェスタ
• [学会発表] Elucidation of substrate recognition mechanism of dipeptidyl aminopeptidase IV from Gram-negative bacteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Nakamura, Nobuyuki Honma, Saori Roppongi, Yoshiyuki Suzuki, Yosuke Shida, Yasumitsu Sakamoto, Koji Inaka, Hiroaki Tanaka, Kiyoito Kihira, Mitsugu Yamada, Izumi Yoshioka, Hiroaki Gouda, Takamasa Nonaka, Nobutada Tanaka, Wataru Ogasawara
  • 学会等名: 7th International GIGAKU conference in Nagaoka
  • 国際学会
• [学会発表] 「Stenotrophomonas maltophilia 由来 Dipeptidyl peptidase 7 の基質 P2 認識機構の解析」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 彰宏、橋口 太一、本間 宣行、鈴木 義之、阪本 泰光、田中 信忠、小笠原 渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] 岩手と宇宙で拓く アカデミア創薬の取り組み」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光
  • 学会等名: 盛岡経済研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物Dipeptidyl aminopeptidase IVの結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 2017年度量子ビームサイエンスフェスタ
• [学会発表] Pseudoxanthomonas mexicana WO24由来Dipeptidyl aminopeptidase IVの構造・機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、本間宣行、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚 一平、伊中 浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原 渉
  • 学会等名: 第12回 日本ゲノム微生物学会年会
• [学会発表] Pseudoxanthomonas mexicana WO24由来Dipeptidyl aminopeptidase IVの基質認識機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、本間宣行、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚一平、伊中浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] 部位特異的変異導入解析によるFamily S46ペプチダーゼの基質認識残基の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間宣行、中村彰宏、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚一平、伊中浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] 微生物ジペプチジルアミノペプチダーゼIVの結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] X線結晶構造に基づく多剤耐性菌由来DPP-7阻害剤の設計と評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関拓海、奥野優香、櫻井有紀、日高興士、宮崎杏奈、北條恵子、六本木沙織、阪本泰光、伊藤康広、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、木平清人、山田貢、吉崎泉、田仲広明、伊中浩治、津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 微生物ジペプチジルアミノペプチダーゼIVの結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織※、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 糖非発酵グラム陰性細菌由来ペプチド分解酵素の結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: ◯六本木沙織、館岡千佳、鈴木義之、伊藤康弘、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] 糖非発酵グラム陰性細菌由来ジペプチジルアミノペプチダーゼ4の結晶構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: ◯六本木沙織、館岡千佳、鈴木義之、伊藤康弘、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 2016年度量子ビームサイエンスフェスタ
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] Identification for Substrate Recognition Residues in Family S46 Peptidase from Pathogenic Non-Fermenting Gram-Negative Bacteria (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Nakamura、Yasuhiro Ito、Yoshiyuki Suzuki、Saori Roppongi、Koshi Hidaka、Yasumitsu Sakamoto、Nobutada Tanaka and Wataru Ogasawara
  • 学会等名: International Union of Microbiogical Societies (IUMS) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] S46 Family bacterial dipeptidyl aminopeptidases as novel antibiotics targets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumitsu Sakamoto、Yoshiyuki Suzuki、Ippei Iizuka、Chika Tateoka、Saori Roppongi、Mayu Fujimoto、Yasuhiro Ito、Koji Inaka、Hiroaki Tanaka、Mitsugu Yamada、Kazunori Ohta、Hiroaki Gouda、Takamasa
  • 学会等名: International Union of Microbiogical Societies (IUMS) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal structures of dipeptidyl aminopeptidase IV from non-fermenting gram negative Rods. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saori Roppongi、Chika Tateoka、Mayu Fujimoto、Ippei Iizuka、Saori Morisawa、Akihiro Nakamura、Nobuyuki Honma、Yasuhiro Ito、Yoshiyuki Suzuki、Wataru Ogasawara、Nobutada Tanaka、Yasumitsu Sakamoto、Takamasa Nonaka
  • 学会等名: International Union of Microbiogical Societies (IUMS) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Substrate Recognition Residues in Family S46 Peptidase from Gram-Negative Bacteria (2017)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Nakamura、Yasuhiro Ito、Yoshiyuki Suzuki、Saori Roppongi、Koshi Hidaka、Yasumitsu Sakamoto、Nobutada Tanaka and Wataru Ogasawara
  • 学会等名: 6th International GIGAKU conference in Nagaoka
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of dipeptidic inhibitors targeting DPP7 derived from resistant multidrug resistant bacterium Stenotrophomonas maltophilia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakurai、Koushi Hidaka、Anna Miyazaki、Keiko Hojo、Saori Roppongi、Yasumitsu Sakamoto、Yasuhiro Ito、Yoshiyuki Suzuki、Wataru Ogasawara、Nobutada Tanaka、and Yuko Tsuda
  • 学会等名: 第54回ペプチド討論会
• [学会発表] Family S46 ペプチダーゼの新規基質認識残基の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、伊藤康広、鈴木義之、六本木沙織、飯塚一平、阪本泰光、田中 信忠、小笠原 渉Family S46 ペプチダーゼの新規基質認識残基の同定
  • 学会等名: 第17回 日本蛋白質科学会
• [学会発表] 宇宙実験での最近の成果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光
  • 学会等名: iBIX-JAXA合同タンパク質研究会
  • 招待講演
• [学会発表] PFでの結晶化スクリーニングとプレートスクリーニングの現状 (2017)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光
  • 学会等名: 第2回PFユーザーグループ主催講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Crystal structure analysis of bacterial dipeptidyl aminopeptidase IV (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯Roppongi, S., Tateoka, C., Suzuki, Y., Fujimoto, M., Morisawa, S., Iizuka, I., Kushibiki, C., Yonezawa, N., Ogasawara, W., Tanaka, N., Sakamoto, Y. and Nonaka, T.
  • 学会等名: 14th Conference of the Asian Crystallographic Association
  • 発表場所: Hanoi
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal Structure of Bacterial Dipeptidyl Aminopeptidase IV Complexed with Peptide (2016)
  • 著者名/発表者名: Kushibiki, C., ◯Yonezawa, N., Roppongi, S., Tateoka, C., Suzuki, Y., Fujimoto, M., Morisawa, S., Iizuka, I., Ogasawara, W., Tanaka, N., Sakamoto, Y. and Nonaka, T.
  • 学会等名: 14th Conference of the Asian Crystallographic Association
  • 発表場所: Hanoi
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Structural Analysis of Dipeptidyl Peptidase 11 (DPP11) from Porphyromonas gingivalis (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯Sakamoto, Y., Suzuki, Y., Iizuka, I., Tateoka, C., Roppongi, S., Fujimoto, M., Inaka, K., Tanaka, H., Yamada, M., Ohta, K., Gouda, H., Nonaka, T., Ogasawara, W. and Tanaka, N.:
  • 学会等名: 14th Conference of the Asian Crystallographic Association
  • 発表場所: Hanoi
  • 年月日: 2016-12-05
  • 国際学会
• [学会発表] Structure and Functions of Dipeptidyl peptidase 11 (DPP11) from Porphyromonas gingivalis. (2016)
  • 著者名/発表者名: SAKAMOTO Yasumitsu
  • 学会等名: The 2nd International Symposium Space Science of High Quality Protein Crystallization Technology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2016-10-21
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多剤耐性菌由来DPP-7を標的とする阻害剤の設計と評価 －宇宙ステーションで抗菌薬を開発する (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯櫻井有紀、日高興士、宮崎杏奈、北條恵子、六本木沙織、阪本泰光、伊藤康広、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、津田裕子
  • 学会等名: 第66回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-10-15
• [学会発表] Enzymatic characterization of S46 peptidase from pathogenic bacteria (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯Ito, Y., Nakamura, A., Roppongi, S., Sakurai, Y., Suzuki, Y., Hidaka, K., Tsuda, Y., Sakamoto, Y., Tanaka, N. and Ogasawara, W.
  • 学会等名: The 5th International GIGAKU Conference in Nagaoka (IGCN2016)
  • 発表場所: Nagaoka
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal structure of dipeptidyl amino peptidase 11 from Porphyromonas gingivalis (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, Y., Suzuki, Y., Iizuka, I., Tateoka, C., Roppongi, S., Fujimoto, M., Inaka, K., Tanaka, H., Yamada, M., Ohta, K., Gouda, H., Nonaka, T., Ogasawara, W. and Tanaka, N.
  • 学会等名: 42nd Naito Conference on "In the Vanguard of Structural Biology
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 糖非発酵グラム陰性細菌由来ペプチド分解酵素の結晶化と構造解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光
  • 学会等名: 東北大学金属材料研究所金属材料研究所ワークショップ
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 糖非発酵グラム陰性細菌由来ペプチド分解酵素の構造生物学的研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: ◯六本木沙織、館岡千佳、鈴木義之、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、小笠原 渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 第55回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 郡山
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] Crystal Structure of Dipeptidyl Amino Peptidase 11 (DPP11) from Periodontal Pathogen. (2016)
  • 著者名/発表者名: SAKAMOTO Yasumitsu
  • 学会等名: ISS R&D Conference
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-07-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Structure analysis of dipeptidyl peptidase 11 from Porphyromonas gingivalis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, Y., Suzuki, Y., Iizuka, I., Tateoka, C., Roppongi, S., Fujimoto, M., Inaka, K., Tanaka, H., Yamada, M., Ohta, K., Gouda, H., Nonaka, T., Ogasawara, W. and Tanaka, N
  • 学会等名: 16th International Conference on the Crystallization of Biological Macromolecules
  • 発表場所: Prague
  • 年月日: 2016-07-05
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-Function Relationships of S46 peptidases from Non-Fermenting Gram-Negative Rods (2016)
  • 著者名/発表者名: Roppongi, S., Suzuki, I., Iizuka, I., Inaka, K., Tanaka, H., Yamada, M., Ohata, K., Nonaka, T., Ogasawara, W., Tanaka, N. and Sakamoto, Y.
  • 学会等名: American Society for Microbiology
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2016-06-17
  • 国際学会
• [学会発表] S46ペプチダーゼの構造機能相関の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: ○伊藤康広、鈴木義之、阪本泰光、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-06-07
• [学会発表] 歯周病原菌Porphyromonas gingivalis由来dipeptidyl peptidase 11の精製と機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、伊藤康広、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 第16回日本蛋白質科学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-06-07
• [図書] International Space Station Benefits for Humanity 3rd Edition (2019)
  • 著者名/発表者名: NASA 他
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: NASA
• [図書] International Space Station Benefits for Humanity 3rd Edition 日本語ダイジェスト版 (2019)
  • 著者名/発表者名: JAXA 他
  • 総ページ数: 55
  • 出版者: JAXA
• [備考] ISSがもたらす人類への恩恵
  • URL: http://iss.jaxa.jp/kiboresults/benefits/
• [備考] ISS Benefit for Humanity
  • URL: https://www.nasa.gov/sites/default/files/atoms/files/benefits-for-humanity_third.pdf
• [備考] 人類最大の感染症「歯周病」に迫る
  • URL: http://iss.jaxa.jp/kiboexp/theme/first/protein/interview/interview02.html
• [備考] 岩手医科大学などの研究グループ、糖尿病薬や抗がん剤開発に役立つ酵素の立体構造を解明 高エネ研
  • URL: https://www2.kek.jp/imss/news/2018/topics/0209DAP4/
• [備考] 副作用の少ない糖尿病薬や抗がん剤の開発に結びつく酵素の立体構造を解明しました 岩手医科大学
  • URL: https://www.iwate-med.ac.jp/news/n5-research/kikaku-180209/
• [備考] 選択性が高く副作用の少ないDPP-4阻害薬の開発へ 酵素の立体構造を解明 糖尿病ネット
  • URL: http://dm-rg.net/news/2018/02/018470.html?pr=dmrg001
• [備考] DPP4阻害薬のオフターゲット「DPP8/9」の類縁酵素の立体構造を解明－岩手医科大 医療ニュース
  • URL: http://www.qlifepro.com/news/20180215/stereostructure-of-dpp-8-9-related-enzyme.html
• [備考] ISS Award
  • URL: https://www.nasa.gov/mission_pages/station/research/news/compelling_science_awards_2016/
• [備考] JAXA トピックス
  • URL: http://iss.jaxa.jp/topics/2016/07/160715.html
• [産業財産権] 細菌由来ジペプチジルペプチダーゼの酵素活性を阻害するジペプチド誘導体 (2017)
  • 発明者名: 阪本泰光、日高興士、津田裕子、小笠原渉
  • 権利者名: 阪本泰光、日高興士、津田裕子、小笠原渉
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-156345
  • 出願年月日: 2017