中分子創薬を企図した新規プロテアソーム阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 長浜バイオ大学
• 研究代表者: 長谷川 慎 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (10367899)
• 研究期間 (年度): 2016-10-21 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: プロテアソーム阻害剤 / 膜透過ペプチド / 薬剤耐性骨髄腫 / 膜透過性ペプチド / 分子進化工学 / 中分子医薬 / ケミカルバイオロジー

研究成果の概要

タモキシフェン誘導体RID-Fは、20Sプロテアソームの活性を強力に阻害するが、26Sのそれをほとんど阻害しない。 様々なペプチドがRID-Fに結合しているいくつかの複合体を調製した。8個のアルギニンからなるペプチドとの複合体は26Sを強く阻害し、薬剤耐性KMS-11骨髄腫細胞において細胞死を誘導した。このペプチドには２つの機能を有すると推論する：（１）細胞内への急速な浸透により細胞内薬物濃度を増加させる、（２）26Sによるペプチド認識は触媒チャンバーへの薬物侵入を刺激する 。非ペプチド性プロテアソーム阻害剤と塩基性ペプチドとの結合は、腫瘍細胞の薬物耐性を克服するための実行可能な戦略である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、新規化合物リダイフェン-F (RID-F)の構造活性相関を検討した結果、阻害活性の最小構造を見出した。RID-Fは、ヒト培養細胞に対してユビキチン修飾タンパク質の蓄積とアポトーシス誘導を引き起こした。しかし、その効果は比較的高容量を必要とした。そこで、RID-Fに細胞膜透過ペプチドの付加を検討した。これは細胞膜透過のみならず26Sプロテアソームに対する阻害活性を増強し、多剤耐性を示す骨髄腫細胞株に対して細胞死を誘導した。以上の結果から、薬効改善のための合理的な構造デザイン法を提示し、中程度の分子量を持つ化合物による新しい創薬の戦略を提示した。

研究成果

• [雑誌論文] Amplification of Sensor Signals from Metal Mesh Device with Fine Periodic Structure (2019)
  • 著者名/発表者名: Seto, H., Saiki, A., Kamba, S., Kondo, T., Hasegawa, M., Miura, Y., Hirohashi, Y. and Shinto, H.
  • 雑誌名: Analytical Sciences 巻: 35 号: 6 ページ: 619-623
  • DOI: 10.2116/analsci.18P498
  • NAID: 130007661685
  • ISSN: 0910-6340, 1348-2246
  • 年月日: 2019-06-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human alcohol dehydrogenase 1 is an acceptor protein for polyADP-ribosylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, S., Tanaka, M., Nodono, H., Hamada, A., Hamada, T., Hasegawa, M., Nishi, Y., Moss, J., Miwa, M.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 印刷中 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2019.03.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ridaifen-F conjugated with cell-penetrating peptides inhibits intracellular proteasome activities and induces drug-resistant cell death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Zhu, Y., Shionyu, M., Ota, N., Shibata, N., Watanabe, C., Mizusawa, A., Sasaki, R., Mizukami, T., Shiina, I., Hasegawa, M.
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 146 ページ: 636-650
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.01.045
  • 査読あり
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤リダイフェン-Fへの膜透過性ペプチド付加による多剤耐性型骨髄腫細胞株への作用増強 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中誠、朱耘浩、塩生真史、太田のぞみ、芝田夏実、渡邊千尋、水澤彰人、佐々木隆造、水上民夫、椎名勇、長谷川慎
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会
• [学会発表] 細胞膜透過ペプチドコンジュゲートによるタモキシフェン誘導体RID-Fの26Sプロテアソーム阻害効果の向上 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中誠、朱耘浩、太田のぞみ、芝田夏実、椎名勇、佐々木隆造、 水上民夫、長谷川慎
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 進化分子工学的手法によるプロテアソーム阻害ペプチドの探索と構造活性相関研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朱耘浩，田中誠，早川結実子，小牧明日美，北村幸一郎，水上民夫，長谷川慎
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会