胃発がんリスク亢進に繋がるピロリ菌感染宿主細胞の分子特性解析

• 研究課題/領域番号: 16K08349
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 津川 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30468483)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / オートファジー / 胃癌 / ピロリ菌 / CAPZA1 / CD44 / 酸化ストレス / 胃がん / 病原細菌 / 細菌感染症 / がん幹細胞 / がんタンパク質 / CagA / VacA

研究成果の概要

H. pylori感染胃粘膜において、酸化ストレス依存的に発生するCAPZA1過剰発現細胞は、オートファジー発現不全細胞であり、H. pylori感染を受ける事で癌蛋白質CagA蓄積を介してCD44v9発現癌幹細胞へと進展することが明らかとなった。これらの結果から、CAPZA1発現とその機能制御論の構築により、H. pylori感染胃粘膜における癌幹細胞発生予防論の開発に繋がると期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではオートファジー制御分子としてCAPZA1を同定し、CAPZA1の新規機能を明示した。今後の研究展開により、これまで隠されていたCAPZA1の本性が次々と明らかにされると期待できる。H. pylori感染者の中でも、胃癌発症者は4％であり、また、除菌後でも胃癌を発症する患者が存在する。これらの患者がなぜ胃癌発症者として選択されるのか明らかではなかった。本研究成果は、H. pylori感染者の中でもCAPZA1発現レベルの高い患者ほど胃発癌リスクが高まる事を示唆しており、今後、より制度の高い胃発癌リスク検診の開発に向けた応用研究が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CAPZA1 determines the risk of gastric carcinogenesis by inhibiting Helicobacter pylori CagA-degraded autophagy (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Mori H., Matsuzaki J., Sato A., Saito Y., Imoto M., Suematsu M., Suzuki H.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 15 号: 2 ページ: 242-258
  • DOI: 10.1080/15548627.2018.1515530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マイクロバイオータとH. pylori感染 (2019)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 20 ページ: 112-117
• [雑誌論文] Inhibiting xCT Improves 5-Fluorouracil Resistance of Gastric Cancer Induced by CD44 Variant 9 Expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi S, Tsugawa H, Matsuzaki J, Hirata K, Mori H, Saya H, Kanai T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 号: 11 ページ: 6163-6170
  • DOI: 10.21873/anticanres.12969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enteric Glial Dysfunction Evoked by Apolipoprotein E Deficiency Contributes to Delayed Gastric Emptying. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara S, Masaoka T, Nishimura S, Nakamura M, Matsuzaki J, Tsugawa H, Miyoshi S, Mori H, Kawase S, Shibata S, Okano H, Kanai T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 62 号: 12 ページ: 3359-3369
  • DOI: 10.1007/s10620-017-4820-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sigma-2 receptor and progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1) are two different proteins: Proofs by fluorescent labeling and binding of sigma-2 receptor ligands to PGRMC1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Pati ML, Groza D, Riganti C, Kopecka J, Niso M, Berardi F, Hager S, Heffeter P, Hirai M, Tsugawa H, Kabe Y, Suematsu M, Abate C.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 117 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2016.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of 10-day and 14-day triple therapy as a third-line and fourth-line regimen for Helicobacter pylori eradication: a pilot study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori, H., Suzuki, H.*, Matsuzaki, J., Tsugawa, H., Fukuhara, S., Miyoshi, S., Hirata, K., Seino, T., Matsushita, M., Nishizawa, T., Masaoka, T., Kanai, T.
  • 雑誌名: United European Gastroenterology Journal 巻: - 号: 3 ページ: 380-387
  • DOI: 10.1177/2050640615618043
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of 10-day Sitafloxacin-containing third-line rescue therapies for Helicobacter pylori strains containing the gyrA mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori H., Suzuki H., Matsuzaki J., Tsugawa H., Fukuhara S., Miyoshi S., Hirata K., Seino T., Matsushita M., Masaoka T., Kanai T.
  • 雑誌名: Helicobacter 巻: 27 号: 4 ページ: 286-94
  • DOI: 10.1111/hel.12286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overexpression of CAPZA1, a novel negative regulator of autophagy, develops CD44v9-expressing cancer stem-like cells in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Matsuzaki J, Kato C, Mori H, Suematsu M, Suzuki H.
  • 学会等名: XXXIst International Workshop on Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms of CD44v9-positive cancer stem cell development in H. pylori-infected gastric mucosa (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H
  • 学会等名: The 17th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association between oxidative stress and gastric carcinogenesis in H. pylori-infected patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Kato C, Mori H, Suematsu M, Suzuki H
  • 学会等名: Summer School on Stress 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Expression of CAPZA1, a negative regulator of CagA-degrading autophagy, is enhanced by oxidative stress-induced histone acetylation in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa: A possible risk for gastric carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato C, Tsugawa H, Saito Y, Suzuki H.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Host-cell response against Helicobacter pylori-derived CagA oncoprotein (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会(JKISM workshop)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 宿主細胞内へ装填されたピロリ菌がん蛋白質CagAの安定性を規定する宿主細胞分子とその制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、加藤智尋、森英毅、松崎潤太郎、佐藤聡、斉藤義正、末松誠、 鈴木秀和
  • 学会等名: 第65回トキシンシンポジウム
• [学会発表] 常在細菌の代謝産物butyrateはH. pylori感染胃粘膜において発がんリスクを増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 津川仁、加藤智尋、斎藤義正、杉浦悠毅、松井英則、加部泰明、末松誠、鈴木秀和
  • 学会等名: 第24回日本ヘリコバクター学会
• [学会発表] Host-cell response against Helicobacter pyloriderived CagA oncoprotein (2018)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会 日韓国際微生物シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌感染による胃発がんリスクを高める宿主細胞特性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 津川仁
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] 胃発がんリスク亢進に関わるCapZA1発現誘導機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤智尋、津川仁、斉藤義正、佐谷秀行、末松誠、鈴木秀和
  • 学会等名: 第23回日本ヘリコバクター学会
• [図書] Autophagy. Helicoabcter pylori (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H., Suzuki H.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: Springer