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Thrリン酸化によるErbBフィードバック制御解明によるがん分子標的薬耐性克服

研究課題

研究課題/領域番号 16K08366
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 医療系薬学
研究機関高崎健康福祉大学 (2018-2019)
富山大学 (2016-2017)

研究代表者

河崎 優希  高崎健康福祉大学, 薬学部, 講師 (30432107)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードErbB / チロシンキナーゼ / リン酸化 / がん / シグナル伝達 / 分子標的 / ErbBファミリー / フィードバック / セリン/スレオニン / チロシンキナーゼ型受容体 / がん分子標的薬 / 獲得耐性 / 薬学
研究成果の概要

がん細胞の増殖を担う受容体型チロシンキナーゼのErbBファミリーの活性調節機構の解明は、がん悪性化克服やがん分子標的薬感受性に寄与する。本研究では、ErbBファミリーにおいて膜近傍領域の保存されたスレオニンがErbB下流のERK経路を介してリン酸化されることによりErbB自己リン酸化チロシンが抑制される新規なフィードバック制御のファミリー間での共通性を明らかにするとともに、ErbBフィードバック制御の分子機構の一端を明らかにした。さらに、がん細胞変異型ErbBにおいては、フィードバック制御に抵抗性を示すことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、チロシンキナーゼ型受容体ErbBファミリーにおいて保存された膜近傍領域のスレオニンリン酸化を介した新規なフィードバック制御による活性調節機構を示した。さらに、がん細胞変異型のErbBではこのフイードバック制御に抵抗性を示すことを明らかにした。患者におけるがん分子標的薬感受性の違いや分子標的薬獲得耐性はがん分子標的治療の障害となっている。がん細胞の増殖を担うErbBファミリーの活性調節機構の解明は、効率的ながん分子標的治療や分子標的薬に対する耐性克服への発展が期待される。

報告書

(5件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2019 2018 2017 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Negative feedback regulation of ErbB4 tyrosine kinase activity by ERK-mediated non-canonical phosphorylation2019

    • 著者名/発表者名
      Haryuni Ratna Dini、Watabe Satoko、Yamaguchi Asako、Fukushi Yayoi、Tanaka Tomohiro、Kawasaki Yuki、Zhou Yue、Yokoyama Satoru、Sakurai Hiroaki
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 514 号: 2 ページ: 456-461

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.04.125

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Two different mechanisms for DNA-damaging agent-induced inactivation of ErbB2 and ErbB3 via ERK and p38 pathways2017

    • 著者名/発表者名
      Park C.M., Kawasaki Y., Refaat A. and Sakurai H.
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 印刷中

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Feedback control of ErbB2 via ERK-mediated phosphorylation of a conserved threonine in the juxtamembrane domain2016

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki Y, Sakimura A, Park CM, Tomaru R, Tanaka T, Ozawa T, Zhou Y, Narita K, Kishi H, Muraguchi A, Sakurai H
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 号: 1 ページ: 31502-31502

    • DOI

      10.1038/srep31502

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ErbB2/3ヘテロダイマーにおける新たな非定型的リン酸化部位の同定2019

    • 著者名/発表者名
      地子愛佳理, 池ヶ谷真吾, 馬場絢子, 河崎優希, 周越, 櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] ERK-mediated feedback regulation of ErbB family via the conserved Thr phosphorylation2018

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki Y., Sakurai H.
    • 学会等名
      The Third International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Negative feedback regulation of ErbB4 receptor tyrosine kinase by non-canonical phosphorylation at threonine-674 and serine-10262018

    • 著者名/発表者名
      Haryuni RD., Watabe S., Yamaguchi A., Fukushi Y., Kawasaki Y., Sakurai H.
    • 学会等名
      The Third International Symposium on Toyama-Asia-Africa Pharmaceutical Network
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ErbB2/ErbB3ヘテロ二量体におけるERK経路を介した新規ErbB2リン酸化部位の探索2018

    • 著者名/発表者名
      河崎優希, 池ヶ谷真吾, 馬場絢子, 地子愛佳理, 櫻井宏明
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] ErbB2/ErbB3ヘテロダイマーのMAPKを介したリン酸化制御機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      池ヶ谷真吾、馬場絢子、河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] がん細胞におけるErbBファミリーの膜近傍領域スレオニンリン酸化による活性調節機構2017

    • 著者名/発表者名
      河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      フォーラム2017 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Negative feedback control of ErbB4 by tyrosine kinase independent non-canonical phosphorylation2017

    • 著者名/発表者名
      山口麻子、渡部聡子、福司弥生、田中智大、河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] チロシン脱リン酸化酵素を介した受容体型チロシンキナーゼErbBファミリーフィードバックの制御2017

    • 著者名/発表者名
      河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] ErbB2/ErbB3ヘテロ二量体におけるERKを介したErbB2 Thr-677リン酸化によるフィードバック制御2016

    • 著者名/発表者名
      河崎優希、﨑村綾香、朴哲珉、周越、都丸里佳、成田香織、小澤龍彦、村口篤、櫻井宏明
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜市
    • 年月日
      2016-11-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ErbB2/Erb3ヘテロダイマーのMAPKを介したリン酸化制御機構の解明2016

    • 著者名/発表者名
      馬場絢子、池ヶ谷真吾、河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第128回例会
    • 発表場所
      北陸大学、金沢市
    • 年月日
      2016-11-27
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Down-regulation of ErbB2/ErbB3 heterodimer via ERK-mediated phosphorylation of ErbB2 Thr-677 in the juxtamembrane domain2016

    • 著者名/発表者名
      Yuki Kawasaki and Hiroaki Sakurai
    • 学会等名
      The 12th International Conference on Protein Phosphatase
    • 発表場所
      Kindai University, Osaka, JAPAN
    • 年月日
      2016-10-27
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Roles of tyrosine kinase-independent phosphorylation of ErbB42016

    • 著者名/発表者名
      渡部聡子、山口麻子、福司弥生、田中智大、河崎優希、櫻井宏明
    • 学会等名
      第75回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜市
    • 年月日
      2016-10-06
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ERKを介したErbB2非定型的リン酸化によるフィードバック阻害機構2016

    • 著者名/発表者名
      櫻井宏明、河崎優希
    • 学会等名
      第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      別府国際コンベンションセンター、別府市
    • 年月日
      2016-05-30
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2021-02-19  

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