パターン認識受容体ペントラキシン3を分子標的とする川崎病新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16K08422
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 愛知学院大学
• 研究代表者: 鬼頭 敏幸 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (50243027)
• 研究分担者: 北川 好郎 愛知医科大学, 医学部, 講師 (00440719) ; 三鴨 廣繁 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00262775) ; 馬場 礼三 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (90287029) ; 武藤 太一朗 愛知医科大学, 医学部, 講師 (80613695) ; 太期 健二 日本医科大学, 先端医学研究所, 助教 (20466866)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 川崎病 / ガンマグロブリン抵抗性 / Toxic shock 川崎病 / pentraxin 3 / 冠動脈病変 / バイオマーカー / パターン認識受容体 / ショットガンプロテオミクス / ガンマグロブリン / presepsin / NT-proBNP / 冠動脈瘤 / 血管炎 / ガンマグロブリン療法 / 血管内皮 / 炎症マーカー / 生体分子 / バイオテクノロジー / 蛋白質 / 薬学 / 臨床

研究成果の概要

川崎病患者の重症度、ガンマグロブリン療法(IVIG)への反応性、冠動脈後遺症の予測因子確立のため候補物質について比較検討した。PTX3のみ急性期冠動脈病変、IVIG療法不応性、冠動脈後遺症と統計学的有意差があり相関関係が見られた。冠動脈後遺症のPTX3の特異度98.21、感度100の時のカットオフ値は68.85 ng/mlであり、その尤度比は56であった。既存のsLOX-1,MMP-9,Presepsin,NT-proBNPと冠動脈病変との相関関係が見られなかった。ず自然免疫系の過剰な活性化によってもたらされるPTX3の値のみが冠動脈病変と相関関係が見られ診断マーカーとして最も有用であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

川崎病初期のペントラキシン 3 (PTX3) が25.6 ng/ml以上では、IVIG不応例となり、86.05 ng/ml以上では冠動脈瘤形成が必発であり、これ未満の症例では冠動脈瘤の発生がないことを明らかにした。PTX3が急性期冠動脈病変の程度も予測し、川崎病の重症度の層別化に有効であることが確認された。病初期のPTX3の高値は、10日以前の急性期病変の程度にも関連していた。これらの結果を元に、川崎病の発症病態として自然免疫系 PAMPsによる自然免疫の異常な活性化が大きな役割として 関与していると考えられた。川崎病でのNETs成分とPTX3の結合体の特定が、病因解明につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Expression and Purification of Full-Length and Domain-Fragment Recombinant Pentraxin 3 (PTX3) Proteins from Mammalian and Bacterial Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Daigo Kenji、Hamakubo Takao
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 2132 ページ: 65-74
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0430-4_7
  • ISBN: 9781071604298, 9781071604304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procalcitonin as a Biomarker of Unresponsiveness to Intravenous Immunoglobulin for Kawasaki Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, N. Muto, T. Masuda, Y. Numoto, S. Kodama, S. Miyamoto, R. Miyata, K. Hayakawa, T. Mori, H. Kuroyanagi, Y. Akaihata, M. Iwayama, H. Kurahashi, H. Shimomura, Y. Nagai, T. Hori, T. Agata, H. Okumura, A.
  • 雑誌名: Pediatr Infect Dis J 巻: 39 ページ: 483-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between cytopenia and gestational age in infants and neonates treated with linezolid therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata Yuichi、Hagihara Mao、Kato Hideo、Asai Nobuhiro、Koizumi Yusuke、Watarai Masaya、Suematsu Hiroyuki、Yamagishi Yuka、Mikamo Hiroshige
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 26 号: 1 ページ: 95-100
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.07.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival of a case of Bacillus cereus meningitis with brain abscess presenting as immune reconstitution syndrome after febrile neutropenia ? a case report and literature review- (2020)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Yusuke、Okuno Takafumi、Minamiguchi Hitoshi、Hodohara Keiko、Mikamo Hiroshige、Andoh Akira
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 20 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s12879-019-4753-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] PENTRAXIN 3 IS THE BEST BIOMARKER OF KAWASAKI DISEASE; PREDICTOR OF IVIG NON-RESPONDER AND CORONARY ARTERY LESION AND SEQUELLAE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kitoh, Tsuyoshi Ohara, Taichiro Muto, Akihisa Okumura, Yusuke Koizumi, Yuka Yamagishi Hiroshige Mikamo, Reizo Baba, Kenji Daigo, Takao Hamakubo
  • 雑誌名: European Journal of Pediatrics 巻: 178 ページ: 1699-1699
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 【疾患解明へのプロテオミクス応用】自然免疫系で機能する液性パターン認識受容体ペントラキシン3複合体のプロテオミクス (2019)
  • 著者名/発表者名: 太期, 健二 浜窪, 隆雄
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 28 ページ: 15-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] White Blood Cell and Neutrophil Counts and Response to Intravenous Immunoglobulin in Kawasaki Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Muto Taichiro、Masuda Yu、Numoto Shingo、Kodama Shunsuke、Yamakawa Kiyoshi、Takasu Michihiko、Hayakawa Tomohito、Miyata Kenji、Miyamoto Ryosuke、Akaihata Mitsuko、Iwayama Hideyuki、Kitagawa Yoshiro、Kurahashi Hirokazu、Shimomura Yasuto、Hori Toshinori、Okuda Masumi、Agata Hiroatsu、Okumura Akihisa
  • 雑誌名: Global Pediatric Health 巻: 6 ページ: 2333794-2333794
  • DOI: 10.1177/2333794x19884826
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] アスパラギン合成酵素をめぐる研究の現状 - L-アスパラギナーゼ発見から65年間の歩み - (2019)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭敏幸
  • 雑誌名: 愛知学院大学薬学会誌 巻: 11 ページ: 1-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Using a Cardiac Catheterization Table-Stabilizing Stick on the Quality of Cardiopulmonary Resuscitation in the Cardiac Catheterization Laboratory: A Simulation-Based Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Tsuyoshi、Ito Morihiro、Urai Hisako、Ueda Yumiko、Maki Hiroaki、Baba Reizo
  • 雑誌名: Journal of Interventional Cardiology 巻: 2019 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2019/6303978
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clostridioides difficile-related toxic megacolon after Cryptococcus neoformans cellulitis: A complex of two rare infections in an immunocompromised host (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Yusuke、Kachi Asako、Tsuboi Kenji、Muto Jun、Watanabe Hiroki、Asai Nobuhiro、Nobata Hironobu、Shiota Arufumi、Kato Hideo、Sakanashi Daisuke、Hagihara Mao、Yamagishi Yuka、Suematsu Hiroyuki、Banno Shogo、Mikamo Hiroshige
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 5 ページ: 379-384
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intensification of induction therapy and prolongation of maintenance therapy did not improve the outcome of pediatric Langerhans cell histiocytosis with single-system multifocal bone lesions: results of the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-02 Protocol Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Akira、On behalf of the Japan LCH Study Group、Shioda Yoko、Imamura Toshihiko、Kudo Kazuko、Kitoh Toshiyuki、Kawaguchi Hiroshi、Goto Hiroaki、Kosaka Yoshiyuki、Tsunematsu Yukiko、Imashuku Shinsaku
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 2 ページ: 192-198
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2444-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and Initial Validation of the Macrophage Activation Syndrome/Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Score, a Diagnostic Tool that Differentiates Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis from Macrophage Activation Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Minoia Francesca、Bovis Francesca、Kitoh Toshiyuki、Cron Randy Q.、Cuttica Ruben、Minoia Francesca、Mulaosmanovic Velma、Nichols Kim E.、Imashuku Shinsaku、
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: 189 ページ: 72-78.e3
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2017.06.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 冠動脈病変マーカー（PTX3,ｓLOX-1,MMP） (2016)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭敏幸
  • 雑誌名: 日本臨牀増刊号 巻: 74 ページ: 513-517
• [雑誌論文] 016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ravelli A, Minoia F, Kitoh T, Lehmberg K, Lovell DJ, Miettunen P, Nichols KE, Ozen S, Pachlopnik Schmid J, Ramanan AV, Russo R, Schneider R, Sterba G, Uziel Y, Wallace C, Wouters C, Wulffraat N, Demirkaya E, Brunner H, Martini A, Ruperto N, Cron RQ
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 75 号: 3 ページ: 781-789
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expert consensus on dynamics of laboratory tests for diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ravelli A, Minoia F, Kitoh T, Lehmberg K, Lovell D, Miettunen P, Nichols KE, Ozen S, Pachlopnik Schmid J, Ramanan AV, Russo R, Schneider R, Sterba G, Uziel Y, Wallace C, Wouters C, Wulffraat N, Demirkaya E, Brunner H, Martini A, Ruperto N, Cron RQ.
  • 雑誌名: RMD Open. 巻: 2 号: 1 ページ: e000161-e000161
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2015-000161
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] PENTRAXIN 3 IS THE BEST BIOMARKER OF KAWASAKI DISEASE; PREDICTOR OF IVIG NON-RESPONDER AND CORONARY ARTERY LESION AND SEQUELLAE. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kitoh, Tsuyoshi Ohara, Taichiro Muto, Akihisa Okumura, Yusuke Koizumi, Yuka Yamagishi Hiroshige Mikamo, Reizo Baba, Kenji Daigo, Takao Hamakubo
  • 学会等名: European Academy of Peadiatric Cngress and MasterCourse
  • 国際学会
• [学会発表] 川崎病の検査値としてのPTX3、Presepsin、NT-proBNPの有用性について (2018)
  • 著者名/発表者名: 大原毅士, 鬼頭敏幸, 武藤太一朗, 奥村彰久, 小泉祐介, 山岸由佳, 三鴨廣繁, 馬場礼三, 太期健二, 浜窪隆雄
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2018
• [学会発表] Change in codeine prescription rate after Japanese Ministry of Health and Labor to request usage limitation to under twelve years old children in July 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, K., Inui, D., Kato, H., Maki, D., and Kitoh, T
  • 学会等名: 27th Federation of Asian Pharmaceutical Associations Congress, Philippine International Convention Center, Manila, Philippines
  • 国際学会
• [学会発表] THE FIRST NATIONWIDE CLINICAL STUDY FOR THE FIRST RELAPSED ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN JAPANESE CHILDREN: THE JPLSG-ALL-R08. (2018)
  • 著者名/発表者名: C. Ogawa, H. U., M. Nishi, J. Yamanaka, S. Mochizuki, T. Nishikawa, H. Toyoda, A. Iguchi, K. Koh, S. Ota, T. Kitoh, K. Okada, T. Asano, T. Deguchi, N. Kiyokawa, T. Hori, Y. Komada, A. Moriya Saito, T. Watanabe, H. Goto.
  • 学会等名: The 50th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Increased levels of plasma pentraxin 3 predict IVIG resistance and coronary artery lesion formation in patients with Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kitoh, Reizo Baba, Yoshiro Kitagawa, Taichiro Muto, Akihisa Okumura, Noriaki Kume, Takao Hamakubo
  • 学会等名: EAP 2017 Congress and Master Course
  • 国際学会
• [学会発表] Increased levels of plasma pentraxin 3 predict IVIG resistance and coronary artery lesion formation in patients with Kawasaki disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Kitoh, Yoshiro Kitagawa, Reizo Baba,Atsushi Kaneko, Tomohito Hayakawa, Taichiro Muto,Akihisa Okumura, Kenta Murotani, Noriaki Kume and Takao Hamakubo
  • 学会等名: the 18th International Vasculitis and ANCA Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CHANGE IN EXPERT CONSENSUS BASED ON AVAILABILITY OF ADDITIONAL LABORATORY DATA OVER THE COURSE OF MAS: (2016)
  • 著者名/発表者名: Sergio Davi, Francesca Minoia, AnnaCarin Horne, Toshiyuki Kitoh, Raju Khubchandani, Norman T Ilowite, Jan-Inge Henter, Alexei A Grom, Fabrizio De Benedett, Alberto Martini, Nicolino Ruperto, Randy Q Cron, Angelo Ravelli
  • 学会等名: 23rd European Paediatric Rheumatology Congress
  • 発表場所: Genova, Italy
  • 年月日: 2016-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] Henoch-Schoenlein紫斑病合併後に皮膚症状が劇的に改善した乾癬性関節炎 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鬼頭 敏幸, 北川 好郎, 佐々木 彩恵子, 楠 隆, 藤井 達哉
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会総会・学術集会
  • 発表場所: 北海道 札幌市
  • 年月日: 2016-05-13
• [備考] 愛知学院大学薬学部 医療薬学科 ホーム 教員紹介 疾患病態学講座
  • URL: http://www.phar.agu.ac.jp/laboratory/pediatrics/
• [備考] 愛知学院大学薬学部 医療薬学科 疾患病態学講座 ホームページ
  • URL: http://www.phar.agu.ac.jp/lab/pediatrics/index.html
• [備考] 教員情報 鬼頭敏幸
  • URL: https://aris.agu.ac.jp/aiguhp/KgApp?resId=S000507
• [備考] 愛知学院大学薬学部 疾患病態学講座
  • URL: http://www.phar.agu.ac.jp/lab/pediatrics/index.html