特殊心筋の発生分化制御機構

• 研究課題/領域番号: 16K08443
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 小久保 博樹 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 講師 (10270480)
• 研究分担者: 吉栖 正生 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (20282626)
• 研究協力者: 相賀 裕美子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 心筋 / 刺激伝導系 / 特殊心筋

研究成果の概要

心筋の分化の過程、すなわち未分化性の心臓前駆細胞がいかにして心房と心室を構成する固有心筋と拍動を制御する洞房結節を構成する特殊心筋へと分化するのか、その分子機構を理解することは再生医療技術の発展において重要な鍵となる。本研究では、これまでに新規に同定した、将来流出路、左心室、心房、静脈洞を構成するための心臓前駆細胞に着目して、未分化性を維持する、もしくは二つの性質の異なる心筋へと分化するために必要な転写因子やシグナル分子を明らかにすることで、心筋分化の分子機構を解明することを目的として、特に心筋への分化の制御におけるBMPシグナルの役割を中心に検討し、新たな心筋分化制御機構が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

循環器領域は、iPS細胞より誘導分化させた固有心筋の細胞シートを心不全患者に直接移植する治療法が治験に入るなど、再生医療が実用段階に入っている。しかしながら、心筋前駆細胞が如何にして固有並びに特殊心筋へと分化するのか、その分子メカニズムは分かっていない。本研究によって、Bmpの心筋制御の新たな分子機構を明らかにできたことは、大きな学術的意義を持つと考えられる。この知見を基に、iPSやES細胞から固有心筋や特殊心筋を効率的に分化誘導する方法へと結び着くことが期待され、大きな社会的意義を持つと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Cell-autonomous and redundant roles of Hey1 and HeyL in muscle stem cells: HeyL requires Hes1 to bind diverse DNA sites (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Yu-taro、Nakamura Miki、Hino Nobumasa、Nogami Jumpei、Tsuji Sayaka、Sato Takahiko、Zhang Lidan、Tsujikawa Kazutake、Tanaka Toru、Izawa Kohei、Okada Yoshiaki、Doi Takefumi、Kokubo Hiroki、Harada Akihito、Uezumi Akiyoshi、Gessler Manfred、Ohkawa Yasuyuki、Fukada So-ichiro
  • 雑誌名: Development 巻: 146 号: 4 ページ: 163618-163618
  • DOI: 10.1242/dev.163618
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The SGLT2 Inhibitor Luseogliflozin Rapidly Normalizes Aortic mRNA Levels of Inflammation-Related but Not Lipid-Metabolism-Related Genes and Suppresses Atherosclerosis in Diabetic ApoE KO Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Nakatsu, Hiroki Kokubo, Batmunkh Bumdelger, Masao Yoshizumi, Takeshi Yamamotoya, Yasuka Matsunaga, Koji Ueda, Yuki Inoue, Masa-Ki Inoue, Midori Fujishiro, Akifumi Kushiyama, Hiraku Ono, Hideyuki Sakoda, and Tomoichiro Asano
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18(8) 号: 8 ページ: 1704-1717
  • DOI: 10.3390/ijms18081704
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sfrp5 identifies murine cardiac progenitors for all myocardial structures except for the right ventricle. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii, M., Sakaguchi, A., Kamata, R., Nagao, M., Kikuchi, Y., Evans, S.M., Yoshizumi M., Shimono, A., Saga, Y., and Kokubo, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14664-14664
  • DOI: 10.1038/ncomms14664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EPA Prevents the Development of Abdominal Aortic Aneurysms through Gpr-120/Ffar-4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamata R, Bumdelger B, Kokubo H, Fujii M, Yoshimura K, Ishida T, Ishida M, Yoshizumi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 号: 10 ページ: 0165132-0165146
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0165132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptomic analyses of Hand2 transgenic embryos. (2016)
  • 著者名/発表者名: Funato N, Kokubo H, Saga Y.
  • 雑誌名: Genom Data. 巻: 9 ページ: 60-62
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2016.06.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Specification of jaw identity by the Hand2 transcription factor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Funato N, Kokubo H, Nakamura M, Yanagisawa H, Saga Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 28405-28405
  • DOI: 10.1038/srep28405
  • NAID: 120007135331
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 心臓における刺激伝導系前駆細胞の系譜解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂口あかね、小久保博樹、安島理恵子、相賀裕美子
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会 シンポジウム “血管研究のイノベーション：構成細胞の起源と形成メカニズムを考える”
• [学会発表] 心臓前駆細胞から見た心臓形成 ― 冠状動静脈から刺激伝導系まで (2018)
  • 著者名/発表者名: 小久保博樹、吉栖 正生
  • 学会等名: 第 59 回日本脈管学会総会 シンポジウム「発生学から見た心肺・血管・リンパ管学」
• [学会発表] EPAはJNKシグナル伝達経路の制御を通して腹部大動脈瘤の増悪を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 唐崎航平、Batmunkh Bumdelger、小久保博樹、吉栖正生
  • 学会等名: 第 59 回日本脈管学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] 心臓における刺激伝導系前駆細胞の系譜解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂口あかね、小久保博樹、安島理恵子、相賀裕美子
  • 学会等名: 第72回日本解剖学会中国・四国支部学術集会
• [学会発表] Fate mapping of two types of cardiac progenitor cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kokubo, Masayuki Fuiji, and Masao Yoshizumi
  • 学会等名: Weinstein Cardiovascular development and regeneration conference
• [学会発表] Identification of cardiac progenitors for all cardial structure except for the Right ventricle (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Fujii, Akane Sakaguchi, Masao Yoshizumi, Yumiko Saga, Hiroki Kokubo
  • 学会等名: 日本解剖学会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Identification of cardiac progenitors for the outflow tract, the left ventricle, atria, and the sinus venosus (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Fujii, Akane Sakaguchi, Masao Yoshizumi, Yumiko Saga, Hiroki Kokubo
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] EPA attenuates the progression of Abdominal Aortic Aneurysms (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kamata、Hiroki Kokubo、Batmunkh Bumdelger、Masao Yoshizumi
  • 学会等名: 日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 右心室以外の心筋へと寄与する新たな心筋前駆細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅行、吉栖正生、小久保博樹
  • 学会等名: 小児循環器学会
• [学会発表] Osteoprotegerin prevents from aortic aneurysm development (2017)
  • 著者名/発表者名: Bumdelger Batmunkh, Hiroki Kokubo, Masao Yoshizumi
  • 学会等名: 動脈硬化学会
• [学会発表] Novel cardiac progenitors for all components of the heart except for the right ventricle (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kokubo, Masayuki Fujii, Akane Sakaguchi, Yumiko Saga, Masao Yoshizumi
  • 学会等名: Takao Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of cardiac progenitors for the outflow tract, the left ventricle, the atria, and the sinus venosus (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Kokubo, Masayuki Fujii, Akane Sakaguchi, Yumiko Saga, Masao Yoshizumi
  • 学会等名: 分子生物学会
• [学会発表] 右心室以外に寄与する新たな心臓前駆細胞の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小久保博樹
  • 学会等名: CVMW2017
  • 招待講演
• [学会発表] EPAは腹部大動脈瘤を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 鎌田諒、小久保博樹、Batmunkh Bumdelger、吉栖正生
  • 学会等名: 日本脈管学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2016-10-13
• [備考] 【研究成果】右心室以外の心臓を構成する細胞へ分化する前駆細胞を発見
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/38570
• [備考] 右心室以外の心臓を構成する細胞へ分化する前駆細胞を発見
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/system/files/89898/BHS_NEWS_Vol12_7.pdf
• [備考] Precursor cells for all components of the heart
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/en/news/43350
• [備考] 右心室以外の心臓を構成する細胞へ分化する前駆細胞を発見
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/38570
• [備考] 右心室以外の心臓を構成する細胞へ分化する前駆細胞を発見
  • URL: https://www.nig.ac.jp/nig/ja/2017/03/research-highlights_ja/20170321.html
• [備考] Nature communications 誌掲載
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/seiri1/topics/detail.html?CN=197447