腸管特殊上皮Ｍ細胞成熟過程における転写制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 16K08457
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木村 俊介 北海道大学, 医学研究院, 助教 (40444525)
• 研究協力者: 小林 伸英
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: M細胞 / パイエル板 / Sox8 / IgA / 腸管免疫 / 離乳期 / 粘膜免疫 / 細胞・組織 / 上皮組織

研究成果の概要

腸管管腔内の抗原取り込みを行う特殊上皮M細胞は特異的IgA抗体の産生に重要である。本研究によってM細胞からの抗原取り込みに転写因子Sox8が必要であることを明らかにした。Sox8はGP2を含むM細胞機能発揮に必要な分子を制御していた。そのため、Sox8欠損マウスでは管腔内物質の取り込み能が低下し、腸内細菌特異的IgA産生能が低下していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

M細胞分化を制御する機構には不明な点が多かった。本研究によってSox8がM細胞の機能的な成熟に関与していることが明らかになった。Sox8によって制御される分子の解析を今後続けていくことで、M細胞がどのようにして抗原取り込み能を獲得していくかが明らかになると期待できる。Sox8欠損マウスでは特に離乳後のIgA抗体産生能力が低下していた。これは生後の免疫を獲得するために必要であることから、今後の乳幼児医療に有用な知見となる。

研究成果

• [雑誌論文] Sox8 is essential for M cell maturation to accelerate IgA response at the early stage after weaning in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shunsuke、Kobayashi Nobuhide、Nakamura Yutaka、Kanaya Takashi、Takahashi Daisuke、Fujiki Ryoji、Mutoh Mami、Obata Yuuki、Iwanaga Toshihiko、Nakagawa Tomoo、Kato Naoya、Sato Shintaro、Kaisho Tsuneyasu、Ohno Hiroshi、Hase Koji
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 4 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1084/jem.20181604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Lymphatic Endothelial Cells Produce R-Spondin3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Reiki、Hashimoto Daigo、Kimura Shunsuke、Hayase Eiko、Ara Takahide、Takahashi Shuichiro、Ohigashi Hiroyuki、Yoshioka Kosuke、Tateno Takahiro、Yokoyama Emi、Ebata Ko、Kondo Takeshi、Sugita Junichi、Onozawa Masahiro、Iwanaga Toshihiko、Teshima Takanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29100-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] M cell-dependent antigen uptake on follicle-associated epithelium for mucosal immune surveillance (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Nakamura, Shunsuke Kimura, Koji Hase
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 号: 1 ページ: 15-15
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0072-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histochemical characteristics of regressing vessels in the hyaloid vascular system of neonatal mice: novel implication for vascular atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto A, Kimura S, Nio-Kobayashi J, Takahashi-Iwanaga H, Park AM, Iwanaga T
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 未定 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.03.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of intestinal M cells and follicle-associated epithelium is regulated by TRAF6-mediated NF-κB signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Sakakibara S, Jinnohara T, Hachisuka M, Tachibana N, Hidano S, Kobayashi T, Kimura S, Iwanaga T, Nakagawa T, Katsuno T, Kato N, Akiyama T, Sato T, Williams IR, Ohno H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 5;215(2) 号: 2 ページ: 501-519
  • DOI: 10.1084/jem.20160659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular insights into the mechanisms of M-cell differentiation and transcytosis in the mucosa-associated lymphoid tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura S.
  • 雑誌名: Anat Sci Int. 巻: 93 号: 1 ページ: 23-34
  • DOI: 10.1007/s12565-017-0418-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tunneling Nanotubes and Gap Junctions-Their Role in Long-Range Intercellular Communication during Development, Health, and Disease Conditions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ariazi J, Benowitz A, De Biasi V, Den Boer ML, Cherqui S, Cui H, Douillet N, Eugenin EA, Favre D, Goodman S, Gousset K, Hanein D, Israel DI, Kimura S, Kirkpatrick RB, Kuhn N, Jeong C, Lou E, Mailliard R, Maio S, Okafo G, Osswald M, Pasquier J, Polak R, Pradel G, de Rooij B, Schaeffer P, et al
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci. 巻: 10 ページ: 333-333
  • DOI: 10.3389/fnmol.2017.00333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhanced gap junction intercellular communication inhibits catabolic and pro-inflammatory responses in tenocytes against heat stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maeda E, Kimura S, Yamada M, Tashiro M, and Ohashi T
  • 雑誌名: J Cell Commun. Signal. 巻: 11 号: 4 ページ: 369-380
  • DOI: 10.1007/s12079-017-0397-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarenal signaling mediated by CCK plays a role in salt intake-induced natriuresis (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Iwanaga H, Kimura S, Konno K, Watanabe M, and Iwanaga T,
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: F20-F29
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00539.2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage ubiquitin-specific protease 2 modifies insulin sensitivity in obese mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito N, Kimura S, Miyamoto T, Fukushima S, Amagasa M, Shimamoto Y, Nishioka C, Okamoto S, Toda C, Washio K, Asano A, Miyoshi I, Takahashi E, Kitamura H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 9 ページ: 322-329
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2017.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>The broad distribution of GP2 in mucous glands and secretory pr</b><b>oducts </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Nio-Kobayashi J, Kishimoto A, Iwanaga T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 6 ページ: 351-358
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.351
  • NAID: 130005252684
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Diversity of the intestinal microbiota differently affects non-neuronal and atropine-sensitive ileal contractile responses to short-chain fatty acids in mic</b><b>e </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Yajima M, Karaki SI, Tsuruta T, Kimura S, Nio-Kobayashi J, Kuwahara A, Yajima T
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 5 ページ: 319-328
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.319
  • NAID: 130005433002
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A7/ZIP7 promotes intestinal epithelial self-renewal by resolving ER stress. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohashi, W., Kimura, S., Iwanaga, T., Furusawa, Y., Irie, T., Izumi, H., Watanabe, T., Hijikata, A., Hara, T., Ohara, O., Koseki, H., Sato, T., Robine, S., Mori, H., Hattori, Y., Watarai, H., Mishima, K., Ohno, H., Hase, K., Fukada, T.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 12 号: 10 ページ: e1006349-e1006349
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006349
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct Roles for the N- and C-terminal Regions of M-Sec in Plasma Membrane Deformation during Tunneling Nanotube Formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Yamashita M, Yamakami-Kimura M, Sato Y, Yamagata A, Kobashigawa Y, Inagaki F, Amada T, Hase K, Iwanaga T, Ohno H, Fukai S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33548-33548
  • DOI: 10.1038/srep33548
  • NAID: 120005855947
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Sox8は腸管上皮M細胞の分化に必須であり離乳直後の腸管IgA産生に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 小林伸英、木村俊介、中村有孝、岩永敏彦、長谷耕二
  • 学会等名: 第4回 日本骨免疫学会ウインターセミナー
• [学会発表] RANKL-OPGバランスによる腸管免疫系の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介、中村有孝、小林伸英、武藤麻未、岩永ひろみ、岩永敏彦、 長谷耕二
  • 学会等名: 第4回 日本骨免疫学会ウインターセミナー
• [学会発表] マウスSox8は腸管M細胞の成熟に必須であり、離乳後IgA産生の構築に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介、小林伸英、中村有孝、武藤麻未、岩永敏彦、長谷耕二
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 卵巣摘出マウスにおける抗RANKL抗体および抗Sema4d抗体の顎堤吸収抑制効果の検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久本 芽璃、木村俊介、岩田航、小林純子、岩永俊彦、横山敦郎
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会全国学術集会
• [学会発表] Sox8 is essential for the differentiation of M cellsand antigen-specific IgA response (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuhide Kobayashi, Shunsuke Kimura, Yutaka Nakamura,Takashi Kanaya, Tsuneyasu Kaisho, Hiroshi Ohno, Koji Hase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Osteoprotegerin-dependent M-cell self-regulation balances gut infection and immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kimura, Yutaka Nakamura, Nobuhide Kobayashi, Katsuyuki Shiroguchi, Shintaro Sato, Tsuneyasu Kaisho, Koji Hase
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 卵巣摘出による骨粗鬆症モデルマウスでは抜歯窩の治癒が遅延し、顎堤吸収が長期間継続する (2018)
  • 著者名/発表者名: 久本 芽璃、木村俊介、岩田航、小林純子、岩永俊彦、横山敦郎
  • 学会等名: 第４回日本骨免疫学会
• [学会発表] RANKL-OPGバランスによる濾胞上皮M細胞数の調節と腸管免疫系の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、中村 有孝、小林 伸英、武藤 麻未、岩永 敏彦、長谷 耕二
  • 学会等名: 第３回日本免疫学会ウインターセミナー
• [学会発表] 呼吸上皮におけるMicrofold細胞の性状解析とその基礎研究への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、武藤 麻未、岩永 敏彦
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術総会
• [学会発表] RANKL-OPGバランスによる腸管上皮M細胞の分化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介、武藤麻未、岩永敏彦
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] 特殊粘膜上皮M細胞の体内分布およびRANKLによるマウス気管・気管支上皮からのM細胞分化誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤 麻未、木村 俊介、岩永 敏彦、飯田 順一郎
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] RANKL-RANKシグナルによる腸上皮特殊細胞M細胞の分化制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介、武藤麻未、岩永敏彦
  • 学会等名: 第2回日本骨免疫学会ウインターセミナー
  • 発表場所: ホテルマロウド軽井沢（長野県・軽井沢市）
  • 年月日: 2017-01-26
• [学会発表] パイエル板M細胞の成熟過程の可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊介、武藤 麻未、岩永 敏彦
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第７３回学術講演会
• [学会発表] マウス卵巣摘出モデルは抜歯窩修復後の顎堤過吸収を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 久本 芽璃、木村 俊介、小林 純子、岩田 航、武藤 麻未、岩永 敏彦、横山 敦郎
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] 抜歯後の顎骨骨代謝機構の解明を目的としたマウス抜歯モデルの作製. (2017)
  • 著者名/発表者名: 久本芽璃、木村俊介、岩田航、後藤まりえ、横山敦郎.
  • 学会等名: 日本補綴歯科学会第126回学術大会
• [学会発表] 抜歯後の骨代謝機構を解明するための顎堤吸収モデルの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久本芽璃、木村俊介、岩田航、中村祐介、杉山孝博、小林純子、岩永敏彦、横山敦郎
  • 学会等名: 第122回 日本解剖学会総会・全国学術集
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県・長崎市）
• [学会発表] Osteoprotegerin regulates the differentiation of Peyer’s patch M cell. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kimura, Mami Mutoh, and Toshihiko Iwanaga
  • 学会等名: 10th European Mucosal Immunology Group Meeting,
  • 発表場所: コペンハーゲン（デンマーク）
  • 年月日: 2016-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] RANKL regulates microfold cells in the pseudostratified epithelium lining the trachea of mouse (2016)
  • 著者名/発表者名: Mami Mutoh, Shunsuke Kimura, Hiromi Takahashi-Iwanaga, Toshihiko Iwanaga, and Junichiro Iida
  • 学会等名: The 49th Annual Scientific Congress, Korean Association of Orthodontists
  • 発表場所: ソウル市（韓国）
  • 年月日: 2016-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanisms of plasma membrane deformation by M-Sec during TNT formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Kimura
  • 学会等名: GSK meeting Tunneling Nanotubes (TNTs): Cell-to-Cell Social Networking in Disease Conference
  • 発表場所: ペンシルバニア（アメリカ）
  • 年月日: 2016-09-22
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Receptor activator of NFκB ligand (RANKL)によるマウス気管・気管支上皮からのM細胞分化誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武藤 麻未、木村 俊介、岩永 敏彦、飯田 順一郎
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-08-24
• [学会発表] Osteoprotegerinによる腸管上皮M細胞の分化抑制機構とその意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 木村俊介、武藤麻未、岩永敏彦
  • 学会等名: 第58回歯科基礎医学会学術大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
• [学会発表] 抜歯後の顎骨再生機構の解析を目的とした動物実験モデルの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久本芽璃、木村俊介、岩田航、岩永敏彦、横山敦郎
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
• [図書] マウス組織アトラス (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩永 敏彦, 小林 純子, 木村 俊介
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260034333
• [図書] 新編カラーアトラス組織・細胞学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩永 敏彦, 木村 俊介, 小林 純子
  • 総ページ数: 412
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 4263458052
• [備考] 離乳期における抗体の空白期間を埋めるしくみを解明
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/190326_pr.pdf
• [備考] Research Press Release
  • URL: https://www.global.hokudai.ac.jp/blog/identifying-a-key-player-in-gut-defense-development/
• [備考] 離れた細胞間の物質輸送やシグナル伝達を担う 脂質膜ナノチューブの形成を誘導する仕組み
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/160914_nanotube_pr.pdf