ノックインマウスを用いたヒト遺伝性心筋症の病態形成メカニズム解明と治療薬の検討

• 研究課題/領域番号: 16K08514
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 杜 成坤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (90590646)
• 研究分担者: 森本 幸生 国際医療福祉大学, 福岡保健医療学部, 教授 (50202362)
• 研究協力者: 戦 冬雲
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 心筋症 / モデル / 早期診断 / 心筋症モデル / 肥大型心筋症 / 早期治療 / 拡張型心筋症 / 心筋トロポニンT / ノックインマウス / 発症 / 突然死 / 心不全 / 循環器・高血圧 / 生理学 / シグナル伝達 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

HCMとDCMはともに若年者突然死や重症心不全を特徴とし、早期診断、早期治療は関連する高死亡率を低減するために重要である。本研究ではDCMとHCMノックインマウスの若年期に着目して、それぞれの病態を解析した。S179Fマウスでは、心肥大が発生する前に、左心室内腔縮小、拡張機能障害、錯綜配列などのHCMの特徴が幼若期で既に発生していることが明らかになった。一方、ΔK210マウスでは、左心室壁が薄くなる前に、内腔拡張、収縮機能障害が幼若期で既に発生していることが明らかになった。また、ΔK210マウスに対するグレリンの胎児期からの早期投与が心臓リモデリングに対する抑制効果を持つことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋症では、心筋トロポニンT（cTnT）などのサルコメア蛋白質において、様々な遺伝子変異が原因として同定されている。しかしながら、ヒト心筋症患者の病態を良く再現した動物モデルはこれまで殆どなかったため有効な治療法の開発が遅れている。我々は、マウスの内在性cTnT の特定部位にヒトDCMを発症させる変異ΔK210とHCMを発症させる変異S179Fを導入した二つのKI モデルの作製に成功した。本研究ではそれぞれの心筋症発症初期の病態形成に関する重要な知見が得られた。今後の若年突然死をはじめとする重要課題に対する理解や、心筋症の病態生理学に対して大きく貢献するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Progressive Decrease in Coronary Vascular Function Associated With Type 2 Diabetic Heart Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katare R, Pearson JT, Lew JK, Wei M, Tsuchimouchi H, Du CK, Zhan DY, Umetani K, Shirai M, Schwenke DO
  • 雑誌名: Front Physiol. 巻: 9 ページ: 696-696
  • DOI: 10.3389/fphys.2018.00696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Takuro、Muchir Antoine、Kuwahara Masayoshi、Morimoto Sachio、Ishikawa Taisuke、Du Cheng-Kun、Zhan Dong-Yun、Nakao Shu、Machida Noboru、Tanaka Ryo、Yamane Yoshihisa、Hayashi Takeharu、Kimura Akinori
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: epub 号: 6 ページ: H1192-H1202
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00696.2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca 2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Shinichi、Sufu-Shimizu Yoko、Kato Takayoshi、Fukuda Masakazu、Nishimura Shigehiko、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Morimoto Sachio、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 号: 4 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiotonic actions of quercetin and its metabolite tamarixetin through a digitalis-like enhancement of Ca 2+ transients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayamizu Kengo、Morimoto Sachio、Nonaka Miki、Hoka Sumio、Sasaguri Toshiyuki
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 637 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1016/j.abb.2017.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeted Genome Replacement via Homology-directed Repair in Non-dividing Cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizu T, Higo S, Masumura Y, Kohama Y, Shiba M, Higo T, Shibamoto M, Nakagawa A, Morimoto S, Takashima S, Hikoso S, Sakata Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 9363-9363
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09716-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac vagal control in a knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy with a troponin mutation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhan DY, Du CK, Akiyama T, Morimoto S, Shimizu S, Kawada T, Shirai M, Pearson JT.
  • 雑誌名: Auton Neurosci. 巻: 205 ページ: 33-40
  • DOI: 10.1016/j.autneu.2017.03.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 12,5-Dimethylcelecoxib prevents pressure-induced left ventricular remodeling through activation of GSK-3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ai Fujita, Fumi Takahashi-Yanaga, Sachio Morimoto, Tatsuya Yoshihara, Masaki Arioka, Kazunobu Igawa, Katsuhiko Tomooka, Sumio Hoka, Toshiyuki Sasaguri
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 40 号: 2 ページ: 130-139
  • DOI: 10.1038/hr.2016.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial interstitial levels of serotonin and its major metabolite 5-hydroxyindole acetic acid during ischemia-reperfusion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Du CK, Zhan DY, Akiyama T, Inagaki T, Shishido T, Shirai M, Pearson JT.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 312(1) 号: 1 ページ: H60-H67
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00471.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 心臓マイクロダイアリシス法の利点 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山 剛, 清水 秀二, 杜 成坤, 戦 冬雲, 稲垣 董克, 吉本 光佐, 曽野部 崇, 川田 徹, ピアソン ジェームズ.
  • 雑誌名: 循環制御 巻: 38 号: 3 ページ: 208-217
  • DOI: 10.11312/ccm.38.208
  • NAID: 130006287937
  • ISSN: 0389-1844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue thrombin is associated with the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Hongo K, Date T, Ikegami M, Hano H, Owada M, Morimoto S, Kashiwagi Y, Katoh D, Yoshino T, Yoshii A, Kimura H, Nagoshi T, Kajimura I, Kusakari Y, Akaike T, Minamisawa S, Ogawa K, Minai K, Ogawa T, Kawai M, Yajima J, Matsuo S, Yamane T, Taniguchi I, Morimoto S, Yoshimura M.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 228 ページ: 821-827
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.11.176
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性拡張型心筋症に対する新規治療法の開発に向けて (2016)
  • 著者名/発表者名: 戦 冬雲、杜 成坤、森本 幸生、秋山 剛、Daryl O. Schwenke、細田 洋司、寒川 賢治、白井 幹康、Pearson James
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 31 ページ: 101-104
• [雑誌論文] GSK3β heterozygous knockout is cardioprotective in a knock-in mouse model of familial dilated cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Rasha Mohamed · Sachio Morimoto · Islam Ibrahim · Dong-Yun Zhan · Cheng-Kun Du · Masaki Arioka · Tatsuya Yoshihara · Fumi Takahashi-Yanaga · Toshiyuki Sasaguri
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: in press 号: 11 ページ: H1808-H1815
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00771.2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monoamine oxidase-induced hydroxyl radical production and cardiomyocyte injury during myocardial ischemia-reperfusion in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadakatsu Inagaki, Tsuyoshi Akiyama, Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Misa Yoshimoto & Mikiyasu Shirai
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 50 号: 6 ページ: 645-653
  • DOI: 10.3109/10715762.2016.1162300
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト拡張型心筋症ノックインマウスモデルの出生後早期における心機能評価. (2018)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤、戦 冬雲、森本 幸生、秋山 剛、白井 幹康、Pearson James.
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] Effects of Novel RyR2 Inhibitors on Diseased Hearts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagomi Kurebayashi, Takashi Murayama, Mai Tamura, Shuichi Mori, Mari Yuasa-Ishigami, Hiroyuki Kagechika, Junji Suzuki, Kazunori Kanemaru, MasamitsuIino, SachioMorimoto, TakashiSakurai.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Biophysical Society
  • 国際学会
• [学会発表] The Effects of Frequency of Voluntary Exercise on Cardiac Function in Dilated Cardiomyopathy Model Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Masami Sugihara, Ryo Kakigi, Takashi Murayama, Takashi Miida, Takashi Sakurai, Sachio Morimoto, Nagomi Kurebayashi.
  • 学会等名: 63rd Annual Meeting of the Biophysical Society
  • 国際学会
• [学会発表] Beneficial effects of donepezil in a knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy caused by troponin T mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Sachio Morimoto, Tsuyoshi Akiyama, Mikiyasu Shirai, James T Pearson
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Hamamatsu
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Abnormalities of cardiac norepinephrine kinetics in a knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong-Yun Zhan, Cheng-Kun Du, Tsuyoshi Akiyama, Sachio Morimoto, Mikiyasu Shirai, James T Pearson
  • 学会等名: The 94th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: Hamamatsu
  • 年月日: 2017-03-28
• [学会発表] Effects of Alzheimer drug Aricept in a knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Cheng-Kun Du, Dong-Yun Zhan, Sachio Morimoto, Tsuyoshi Akiyama, Mikiyasu Shirai, James T Pearson
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Nagasaki
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Abnormal respiration and metabolism in the HCM knock-in model mouse. (2017)
  • 著者名/発表者名: Du Cheng-Kun, Zhan Dong-Yun, Morimoto Sachio, Shirai Mikiyasu, Pearson James.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Carrier-mediated serotonin efflux from platelets in the heart. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Takashi, Akiyama Tsuyoshi, Du Chengkun, Pearson T James.
  • 学会等名: The 95th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Cardiac vagal control in knock-in mouse model of dilated cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Dong-Yun Zhan, Cheng-Kun Du, Tsuyoshi Akiyama, Sachio Morimoto, Shuji Shimizu, Toru Kawada, Mikiyasu Shirai, James T Pearson
  • 学会等名: The American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [図書] 心不全（第2版）上卷ー最新の基礎・臨床研究の進歩ー 心筋ミオフィラメントCa感受性. (2018)
  • 著者名/発表者名: 杜 成坤, 森本 幸生
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 日本臨牀社