精神疾患における脳内グルタミン酸動態変調の可視化解析

• 研究課題/領域番号: 16K08543
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大久保 洋平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (40422282)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 統合失調症 / うつ / グルタミン酸 / 脳・神経 / 薬理学 / うつ病

研究成果の概要

脳内のグルタミン酸シグナリング動態の変調が精神疾患の原因として注目を集めているが、不明な点が多く残されている。そこで統合失調症およびうつ病を主な研究対象として、独自のグルタミン酸蛍光イメージング法を適用し、脳内グルタミン酸動態変調様態とそのメカニズムを明らかにすることを試みた。大脳皮質において新規の自発的局所グルタミン酸濃度上昇現象を発見した。神経活動遮断下でもこのグルタミン酸動態は観察されたため、グリア細胞、特にアストロサイトからの放出が期待された。病態における非神経性グルタミン酸動態変調の要因となることが期待され、メカニズムのさらなる解析と病態との関連の解明が待たれる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精神疾患のメカニズムは未だ不明な点が多く、既存の治療法は社会的要請を十分に満たしていない。本研究で発見されたグルタミン酸動態を評価軸にして病態や既存薬の効果を解析することで、治療抵抗性の統合失調症やうつ病に対する新たな治療法の開発に資する知見が得られることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 2-independent Ca2+ release from the endoplasmic reticulum in astrocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo Yohei、Kanemaru Kazunori、Suzuki Junji、Kobayashi Kenta、Hirose Kenzo、Iino Masamitsu
  • 雑誌名: Glia 巻: 67 号: 1 ページ: 113-124
  • DOI: 10.1002/glia.23531
  • NAID: 130007812856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of astrocytic intracellular Ca2+ mobilization (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo Yohei、Iino Masamitsu
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 1671-1681
  • DOI: 10.1113/jp277609
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of endoplasmic reticulum-mediated Ca2+ signaling in neuronal cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo Yohei、Mikami Yoshinori、Kanemaru Kazunori、Iino Masamitsu
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal (in press) 巻: - 号: 12 ページ: 1147-1157
  • DOI: 10.1089/ars.2018.7498
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide-induced activation of the type 1 ryanodine receptor is critical for epileptic seizure-induced neuronal cell death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikami, Y., Kanemaru, K., Okubo, Y., Nakaune, T., Suzuki, J., Shibata, K., Sugiyama, H., Koyama, R., Murayama, T., Ito, A., Yamazawa, T., Ikegaya, Y., Sakurai, T., Saito, N., Kakizawa, S. and Iino, M.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 11 ページ: 253-261
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whisker experience-dependent mGluR signaling maintains synaptic strength in the mouse adolescent cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota, J., Mikami, Y., Kanemaru, K., Sekiya, H., Okubo, Y. and Iino, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 巻: 44 号: 3 ページ: 2004-2014
  • DOI: 10.1111/ejn.13285
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] アストロサイトにおけるIP3受容体2型非依存性Ca2+放出 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、金丸 和典、鈴木 純二、小林 憲太、廣瀬 謙造、飯野 正光
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会
• [学会発表] Visualization of Ca2+ dynamics within the endoplasmic reticulum in neurons and glial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yohei Okubo
  • 学会等名: 第22回 日韓薬理合同セミナー
  • 国際学会
• [学会発表] Visualization of Ca2+ dynamics within the endoplasmic reticulum for the study of astrocytic functions (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Okubo, Kazunori Kanemaru, Masamitsu Iino
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] アストロサイトにおけるIP3受容体2型非依存性Ca2+放出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、金丸 和典、廣瀬 謙造、飯野 正光
  • 学会等名: 生理研研究会「シグナル動態の可視化と操作に基づく多階層機能解析の新展開」
• [学会発表] Visualization of metabotropic glutamate receptor signaling in neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Yohei Okubo
  • 学会等名: 次世代薬理学セミナー2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アストロサイト機能の解析に向けた小胞体内腔Ca2+動態可視化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、金丸 和典、飯野 正光
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Nitric oxide contributes to epileptic seizure-induced neuronal death (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Okubo
  • 学会等名: 38th world congress of the international union of physiological sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] てんかん誘発性神経細胞死を担う一酸化窒素依存性1型リアノジン受容体活性化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、三上 義礼、金丸 和典、飯野 正光
  • 学会等名: 生理研研究会「シグナル動態の可視化と操作に基づく多階層機能解析の新展開」
• [学会発表] Visualization of Ca2+ filling mechanisms upon synaptic inputs in the endoplasmic reticulum of cerebellar Purkinje cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yohei Okubo, Junji Suzuki, Kazunori Kanemaru, Naotoshi Nakamura, Tatsuo Shibata, Masamitsu Iino
  • 学会等名: 20th International Symposium on Calcium Binding Proteins and Calcium Function in Health and Disease
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体内腔Ca2+イメージングによる神経・グリア細胞機能の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] 成熟マウス大脳皮質におけるmGluRを介した経験依存性シナプス維持機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、久保田 淳、三上 義礼、金丸 和典、関谷 敬、飯野 正光
  • 学会等名: 生理研研究会「生体シグナルダイナミクス研究会」
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] 成熟マウス大脳皮質におけるmGluRを介した経験依存性シナプス維持機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大久保 洋平、久保田 淳、三上 義礼、金丸 和典、関谷 敬、飯野 正光
  • 学会等名: 第134回 日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 国際医療福祉大学（栃木県大田原市）
  • 年月日: 2016-07-06
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究 科細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp/