リガンド受容能不全の変異ペプチドホルモン受容体に対する人工リガンド創製の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 16K08544
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 酒井 克也 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10523318)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 受容体 / リガンド / 環状ペプチド / ペプチド / 人工リガンド

研究成果の概要

増殖因子受容体に対する人工リガンド技術は疾患や再生医療に応用可能である。本研究では環状ペプチドスクリーニングを用いて、インスリン受容体に対する人工リガンドの取得と、人工アゴニスト環状ペプチドの性状に関する基盤研究を行った。組換えIRタンパク質は活性を保ったままでの生成が困難であり、ナノディスクによる可溶化IRの精製を試行している。環状ペプチドアゴニストが本来のリガンドとほとんど同じ活性を持ち得ること、不完全アゴニスト環状ペプチドを用いることで本来のリガンドと異なる選択的な細胞応答性を誘導できること、ユニークな環状ペプチドータンパク質の結合様式を立証し、人工リガンド技術確立のための知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ペプチド・タンパク質ホルモンや/増殖因子は細胞膜受容体を介して生理活性を発揮する。本課題により低分子人工ペプチド性リガンドを着実に創製できる技術を実証したこと、これらの技術の基盤となる知見を得られたことは、医薬品として際立った薬効をもつ複数の低分子生理活性医薬を創製する技術原理を確立することにつながる。

研究成果

• [雑誌論文] Macrocyclic peptide-based inhibition and imaging of hepatocyte growth factor (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Sakai, Toby Passioura, Hiroki Sato, Kenichiro Ito, Hiroki Furuhashi, Masataka Umitsu, Junichi Takagi, Yukinari Kato, Hidefumi Mukai, Shota Warashina, Maki Zouda, Yasuyoshi Watanabe, Seiji Yano, Mikihiro Shibata, Hiroaki Suga, and Kunio Matsumoto
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular signaling and gene expression profiles evoked by a bivalent macrocyclic peptide that serves as an artificial MET receptor agonist (2018)
  • 著者名/発表者名: Miao Wenyu、Sakai Katsuya、Ozawa Naoya、Nishiuchi Takumi、Suzuki Yoshinori、Ito Kenichiro、Morioka Tomomi、Umitsu Masataka、Takagi Junichi、Suga Hiroaki、Matsumoto Kunio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16492-16492
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34835-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MET Activation by a Macrocyclic Peptide Agonist that Couples to Biological Responses Differently from HGF in a Context-Dependent Manner. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miao W, Sakai K, Imamura R, Ito K, Suga H, Sakuma T, Yamamoto T, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 10 ページ: 3141-3141
  • DOI: 10.3390/ijms19103141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Single-molecule nano-scale observation of growth factor and receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai Katsuya
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] PET imaging system reflecting activation status of HGF/Met signalling with macro-cyclic peptides. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sakai K, Mukai H, Watanabe Y, Passioura T, Suga H, Matsumoto K.
  • 学会等名: The 1st NanoLSI International Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] 選択的生物活性をもつ環状ペプチドによるMET/HGF受容体アゴニストの創成 (2018)
  • 著者名/発表者名: Miao Wenyu、酒井克也、伊藤健一郎、菅裕明、松本邦夫
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] Cellular Signaling and Gene Expression Profiles Evoked by Artificial MET/HGF Receptor-Agonist of Macrocyclic Peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Wenyu Miao, Katsuya Sakai, Naoya Ozawa, Kenichiro Ito, Hiroaki Suga, Kunio Matsumoto
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network
  • 国際学会
• [学会発表] Activation and detection of Met/HGF receptor by cyclic peptide technology (2017)
  • 著者名/発表者名: Wenyu Miao, Katsuya Sakai, Naoya Ozawa, Kenichiro Ito, Hiroaki Suga, Kunio Matsumoto
  • 学会等名: 第76回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Cellular Signaling and Gene Expression Profiles Evoked by Artificial MET/HGF Receptor-Agonist of Macrocyclic Peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Wenyu Miao, Katsuya Sakai, Naoya Ozawa, Kenichiro Ito, Hiroaki Suga, Kunio Matsumoto
  • 学会等名: 第90回 日本生化学会大会
• [図書] ものづくり技術からみる再生医療ー細胞研究・創薬・治療ー (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井 克也、松本 邦夫
  • 総ページ数: 282
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] ペプチド医薬品の スクリーニング・安定化・製剤化技術 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也ら 共著
  • 総ページ数: 557
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 医療・診断をささえるペプチド科学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本邦夫 菅裕明 酒井克也ら 共著
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: シーエムシー出版
  • ISBN: 9784781312675
• [産業財産権] 環状ペプチド (2018)
  • 発明者名: 酒井 克也
  • 権利者名: 酒井 克也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018