ERK5を介した内皮間葉転換抑制機構の解明と動脈硬化性疾患予防への応用

• 研究課題/領域番号: 16K08549
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 有紀 徳島大学, AWAサポートセンター, 准教授 (40610192)
• 研究分担者: 池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60432754) ; 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344)
• 研究協力者: 阿部 純一
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 内皮間葉転換 / 動脈硬化 / ERK5 / 血管内皮細胞 / 動脈硬化性疾患 / ポリフェノール / 一酸化窒素合成酵素 / スタチン / 薬理学 / シグナル伝達 / 循環器・高血圧 / 糖尿病

研究成果の概要

動脈硬化性疾患におけるERK5活性化と内皮間葉転換(EndMT)の関与を明らかにする目的で研究を実施した。スタチン系製剤やポリフェノールの一種であるケルセチンは、培養血管内皮細胞においてERK５活性化を介して一酸化窒素合成酵素(NOS)の発現を増加させた。NOS発現の増減に一致して、内皮細胞マーカーでありEndMTに関与するVE-カドヘリン発現も上昇させることが明らかとなった。これらの薬物の血管内皮細胞保護効果は、マウスにおいて一酸化窒素合成酵素阻害剤投与によって惹起された血管障害を改善することからも確認された。以上より、ERK5活性化が動脈硬化性疾患発症予防に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

粥状動脈硬化や大動脈瘤、大動脈解離、虚血性心疾患、脳卒中など、高血圧や加齢などを基礎疾患とする動脈硬化性疾患は、今なお日本人の主な死亡原因を占めているのが現状である。動脈硬化巣の形成は慢性的に進行するが、それに伴っておこる心血管イベントは予兆なく急激に発症し、致死的な転機をたどることも少なくない。そのため、イベント発症機序を明らかにし、予防戦略を確立することは非常に社会的意義がある。本研究課題では内皮間葉転換に着目し、内皮細胞におけるERK5活性化が動脈硬化性疾患のイベント発症予防に貢献し得る可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001898
  • NAID: 120006627861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine oxidase inhibition by febuxostat in macrophages suppresses angiotensin II-induced aortic fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 号: 3 ページ: 249-256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a photodegradation product of nifedipine, suppresses pharmacologically induced aortic aneurysm formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 号: 5-6 ページ: 287-299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Mitsui Marin、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Nimura Takahiro、Okada Naoto、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Kirino Yasushi、Nakamura Toshimi、Teraoka Kazuhiko、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yanagawa Hiroaki、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 27 号: 3 ページ: 849-856
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10858-10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • NAID: 120006535061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The uremic toxin indoxyl sulfate interferes with iron metabolism by regulating hepcidin in chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: - 号: 4 ページ: 586-597
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: 48)Niimura T, Zamami Y, Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17919-17919
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17686-3
  • NAID: 120006535027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meta-analysis of the efficacies of amiodarone and nifekalant in shock-resistant ventricular fibrillation and pulseless ventricular tachycardia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiho Sato, Yoshito Zamami, Toru Imai, Satoshi Tanaka, Toshihiro Koyama, Takahiro Niimura, Masayuki Chuma, Tadashi Koga, Kenshi Takechi, Yasuko Kurata, Yutaka Kondo, Yuki Izawa-Ishizawa, Toshiaki Sendo, Hironori Nakura, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12683-12683
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13073-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dietary iron restriction alleviates renal tubulointerstitial injury induced by protein overload in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Hirofumi Hamano, Tasuku Hirayama, Seiji Kishi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Ken-ichi Aihara, Hideko Nagasawa, Koichiro Tsuchiya, and Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10621-10621
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11089-0
  • NAID: 120006534998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron suppresses erythropoietin expression via oxidative stress-dependent hypoxia-inducible factor-2 alpha inactivation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Ikeda Y, Horinouchi Y, Watanabe H, Hamano H, Kihira Y, Kishi S, Izawa-Ishizawa Y, Miyamoto L, Hirayama T, Nagasawa H, Ishizawa K, Tsuchiya K, Tamaki T
  • 雑誌名: Laboratory Investigation. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 555-566
  • DOI: 10.1038/labinvest.2017.11
  • NAID: 120006763916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topical application of nitrosonifedipine, a novel radical scavenger, ameliorates ischemic skin flap necrosis in a mouse model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Fukunaga, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Eriko Sairyo, Yasumasa Ikeda, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Yoshiro Abe, Ichiro Hashimoto, Toshiaki Tamaki.
  • 雑誌名: Wound Repair and Regeneration 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 217-223
  • DOI: 10.1111/wrr.12510
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iron-induced skeletal muscle atrophy involves an Akt-forkhead box O3-E3 ubiquitin ligase-dependent pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Mizuki Imao, Akiho Satoh, Hiroaki Watanabe, Hirofumi Hamano, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 巻: 35 ページ: 66-76
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 薬剤誘発性大動脈瘤または大動脈解離モデルマウスに対するケルセチンの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琴子、石澤有紀、近藤正輝、今西正樹、座間味義人、堀ノ内裕也、武智研志、合田光寛、中馬真幸、池田康将、石澤啓介
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The effect of quercetin on aortic aneurysms in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Kotoko Suzuki, Yuya Horinouchi Kenshi Takechi, Yoshito Zamami, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki Keisuke Ishizawa, Yasumasa Ikeda
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology；WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Search for drugs that attenuate the antitumor effect of bevacizumab using adverse event database (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology；WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Nitrosonifedipine Ameliorates Neurological Symptoms and Prolongs the Survival in Malignant Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 線維芽細胞特異的ERK5欠損は腫瘍血管構造を変化させ腫瘍組織増大を促進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、石澤有紀、山川裕介、常山幸一、福島圭穣、生藤来希、前川晃子、堀ノ内裕也、木宿昌俊、合田光寛、座間味義人、武智研志、中馬真幸、池田康将、藤野裕道、石澤啓介
  • 学会等名: 日本循環薬理学会
• [学会発表] 新規大動脈解離モデルマウスの開発と予防薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀
  • 学会等名: 第４回しこくオープンイノベーションワークショップin徳島
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化性疾患発症に対するケルセチンの効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀1, 鍵本 優有2, 今西 正樹3, 岩田 悠佑1,4, 鈴木 琴子2, 堀ノ内 裕也1, 武智 研志5, 座間味 義人2,3, 池田 康将1, 石澤 啓介2,3, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第257回徳島医学会2018
  • 招待講演
• [学会発表] マウス大動脈瘤形成に対するケルセチンの効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀, 鍵本優有, 今西正樹, 岩田悠佑, 堀ノ内裕也, 武智研志, 座間味義人, 池田康将, 石澤啓介, 玉置俊晃
  • 学会等名: 第256回 徳島医学会学術集会（平成29年度冬期）
• [学会発表] ケルセチンの内皮保護作用を介したマウス大動脈解離発症に対する効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、細岡真由子、斎藤尚子、今西正樹、堀ノ内裕也、座間味義人、武智研志、池田康将、土屋浩一郎、石澤啓介、玉置俊晃
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] ケルセチンによるマウス大動脈解離発症予防効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、細岡真由子、斎藤尚子、鍵本優有、今西正樹、座間味義人、堀ノ内裕也、池田康将、土屋浩一郎、石澤啓介、玉置俊晃
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] Angiotensin II誘発性血管リモデリングに対するfebuxostatの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、田中恭平、生藤来希、座間味義人、武智研志、堀ノ内裕也、石澤有紀、池田康将、藤野裕道、土屋浩一郎、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] The effects of febuxostat on angiotensin II-induced vascular remodeling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Kyohei Tanaka, Raiki Ikuto, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Yuya Horinouchi, Yuki Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: European Meeting of Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] Nitrosonifedipine, a Novel Antioxidant, Ameliorates Neurological Symptoms and Prolongs the Survival in a Malignant Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Masaki Tabuchi, Masaki Imanishi, Mai Takata, Eriko Sairyo, Yuya Yoshito Zamami, Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: European Meeting of Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] 有害事象自発報告データベースを切り口としたベバシズマブの抗腫瘍効果を減弱させる薬剤の探索研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 座間味義人, 石澤有紀, 桐野靖, 三井茉綸, 漆崎汐里, 武智研志, 今西正樹, 堀ノ内裕也, 池田康将, 藤野裕道, 土屋浩一郎, 玉置俊晃, 石澤啓介
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム 2017／第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] 急性大動脈解離易発症マウスにおけるquercetinの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍵本優有, 石澤有紀, 細岡真由子, 斎藤尚子, 鈴木琴子, 今西正樹, 堀ノ内裕也, 座間味義人, 武智研志, 池田康将, 土屋浩一郎, 玉置俊晃, 石澤啓介
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会,
• [学会発表] ケルセチンによる動脈硬化性疾患発症に対する予防効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀, 鍵本優有, 今西正樹, 堀ノ内裕也, 鈴木琴子, 岩田悠佑, 座間味義人, 武智研志, 池田康将, 玉置俊晃, 石澤啓介
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] ニトロソニフェジピンは虚血性皮弁モデルにおいて皮弁壊死を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、福永豊、西良恵理子、今西正樹、堀ノ内裕也、池田康将、座間味義人、武智研志、石澤啓介、土屋浩一郎、橋本一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第26回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 信州大学（長野県松本市）
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] Quercetin による血管内皮細胞保護効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 細岡 真由子, 石澤有紀、斎藤尚子、今西正樹、座間味義人、宮本理人、堀ノ内裕也、池田康将、石澤啓介、玉置俊晃、土屋浩一郎
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都大学百周年時計台記念館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-11-19
• [学会発表] Disruption of hypoxia-inducible factor-1a deteriorates renal ischemia-reperfusion injury through dysregulation of Kv2.2-induced apoptosis in tubules. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Ota, Yoshitaka Kihira, Reina Kishibuchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: ASN KIDNEY WEEK 2016
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] Topical Application of Nitrosonifedipine, a Novel Free Radical Scavenger, Ameliorate the Ischemic Skin Flap Necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Fukunaga, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Ichiro Hashimoto
  • 学会等名: Plastic Surgery THE MEETING 2016
  • 発表場所: ロサンゼルス（アメリカ）
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] 虚血性皮弁壊死モデルにおける抗酸化薬ニトロソニフェジピンの壊死抑制効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福永豊、石澤有紀、堀ノ内裕也、池田康将、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃, 橋本一郎
  • 学会等名: 第25回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: ナレッジキャピタル（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-09-15
• [学会発表] 脳卒中後の神経症状増悪に対するニトロソニフェジピンの効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、石澤有紀、座間味義人、田淵正樹、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] ケルセチン代謝産物Q3GAの血管内皮膚細胞に対する短期及び長期効果の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、細岡真由子、斎藤尚子、堀ノ内裕也、今西正樹、座間味義人、池田康将、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島県医師会館（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] The new insight of iron on tissue damage in metabolic disorders. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Toshiaki Tamaki.
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of pitavastatin, a lipid-lowering agent, against aortic dissection model mice induced by L-NAME, a nitric oxide synthase inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yuya Horinouchi, Kenshi Takechi, Yoshito Zamami, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa.
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] The Involvement of Iron Supplementation on Erythropoietin Expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Oshima Keisuke, Horinouchi Yuya, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: Experimental Biology 2016
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会