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心筋アセチルコリン産生システム機能亢進による中枢介入機構・効果の検討

研究課題

研究課題/領域番号 16K08560
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 薬理学一般
研究機関日本医科大学

研究代表者

柿沼 由彦  日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (40233944)

研究協力者 村本 和世  
根本 崇宏  
洲鎌 秀永  
眞野 あすか  
大畠 久幸  
津田 雅之  
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードアセチルコリン / 心臓 / 心筋細胞 / エネルギー代謝 / 中枢神経系 / ACh / 非神経性心臓コリン作動系 / 迷走神経 / 抗うつ効果 / 中枢神経 / 非中枢性非神経性アセチルコリン産生系 / 抗うつ・抗ストレス / 非神経性コリン作動系(NNCCS) / acetylcholine (ACh) / 抗うつ作用 / 抗不安作用 / 抗ストレス作用 / 抗痙攣作用 / 非神経性コリン作働系
研究成果の概要

心臓心筋細胞自らがアセチルコリン(ACh)を産生するシステム(NNCCS)を亢進させると、心臓自身の虚血耐性能を高めるだけでなく、迷走神経求心路を介して、亢進したシステムによる心臓内で過剰に産生される一酸化窒素NOにより、あたかも迷走神経を上行性に刺激したような表現型が、NNCCS機能亢進マウス(ACh合成酵素遺伝子choline acetyltransferase)において認められた。具体的には、抗不安・抗うつ・抗ストレス作用であり、さらに痙攣抵抗性効果である。以上よりNNCCSの機能亢進は心ー脳連関により、中枢へ積極的な効果を及ぼすことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心筋細胞でアセチルコリン(ACh)を産生するSystem(NNCCS)が、心臓のみならず中枢神経系にも大きな効果(抗不安、抗うつ、抗ストレス、抗痙攣誘発性)を引き起こすことが、明らかとなった。このことは、このシステムを亢進させると、現代病でもある、ストレスをより感じにくくし余計な負荷を中枢神経系にかけなくてすむことを示唆している。したがって、心臓のこのシステムを鍛えることが、健康増進させる手段となることを物語っている。

報告書

(4件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて 2019 2018 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 1件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件) 図書 (1件) 産業財産権 (3件)

  • [国際共同研究] University of Otago(New Zealand)

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of Teneligliptin Effects on Transcriptional Activity of PPARγ in Cell-Based Assays2018

    • 著者名/発表者名
      Takenaka Yasuhiro、Inoue Ikuo、Nakano Takanari、Ikeda Masaaki、Kakinuma Yoshihiko、Ikegami Yuichi、Shimada Akira、Noda Mitsuhiko
    • 雑誌名

      日医大誌

      巻: 85 号: 2 ページ: 95-101

    • DOI

      10.1272/jnms.2018_85-15

    • NAID

      130006731178

    • ISSN
      1345-4676, 1347-3409
    • 年月日
      2018-04-15
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Murine remote preconditioning increases glucose uptake and suppresses gluconeogenesis in hepatocytes via a brain-liver neurocircuit, leading to counteracting glucose intolerance2018

    • 著者名/発表者名
      Kurabayashi Atsushi、Tanaka Chiharu、Matsumoto Waka、Naganuma Seiji、Furihata Mutsuo、Inoue Keiji、Kakinuma Yoshihiko
    • 雑誌名

      Diabetes Research and Clinical Practice

      巻: 139 ページ: 288-299

    • DOI

      10.1016/j.diabres.2018.03.009

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of Noncoding RNAs in Stress-Related Neuropsychiatric Diseases Caused by DOHaD Theory2018

    • 著者名/発表者名
      Nemoto Takahiro、Kakinuma Yoshihiko
    • 雑誌名

      Adv Exp Med Biol

      巻: 1012 ページ: 49-59

    • DOI

      10.1007/978-981-10-5526-3_6

    • ISBN
      9789811055256, 9789811055263
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The non-neuronal cholinergic system in the heart: A comprehensive review2018

    • 著者名/発表者名
      Saw Eng Leng、Kakinuma Yoshihiko、Fronius Martin、Katare Rajesh
    • 雑誌名

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      巻: 125 ページ: 129-139

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2018.10.013

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lack of interleukin-13 receptor α1 delays the loss of dopaminergic neurons during chronic stress.2017

    • 著者名/発表者名
      Mori S, Sugama S, Nguyen W, Michel T, Sanna MG, Sanchez-Alavez M, Cintron-Colon R, Moroncini G, Kakinuma Y, Maher P, Conti B.
    • 雑誌名

      J Neuroinflammation

      巻: 14 号: 1 ページ: 88-88

    • DOI

      10.1186/s12974-017-0862-1

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Various Regulatory Modes for Circadian Rhythmicity and Sexual Dimorphism in the Non-Neuronal Cardiac Cholinergic System.2017

    • 著者名/発表者名
      Oikawa S, Kai Y, Mano A, Ohata H, Nemoto T, Kakinuma Y.
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Transl Res

      巻: 10 号: 4 ページ: 411-422

    • DOI

      10.1007/s12265-017-9750-4

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel channel-mediated choline transport in cholinergic neurons of the mouse retina.2017

    • 著者名/発表者名
      Ishii T, Homma K, Mano A, Akagi T, Shigematsu Y, Shimoda Y, Inoue H, Kakinuma Y, Kaneda M.
    • 雑誌名

      J Neurophysiol.

      巻: 118 号: 4 ページ: 1952-1961

    • DOI

      10.1152/jn.00506.2016

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Erratum to: Various Regulatory Modes for Circadian Rhythmicity and Sexual Dimorphism in the Non-Neuronal Cardiac Cholinergic System.2017

    • 著者名/発表者名
      Oikawa S, Kai Y, Mano A, Ohata H, Nemoto T, Kakinuma Y.
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Transl Res.

      巻: 10 号: 4 ページ: 435-435

    • DOI

      10.1007/s12265-017-9760-2

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Corrigendum to "Chronic restraint stress triggers dopaminergic and noradrenergic neurodegeneration: Possible role of chronic stress in the onset of Parkinson's disease" [Brain Behav. Immun. 51 (2016) 39-46].2017

    • 著者名/発表者名
      Sugama S, Sekiyama K, Kodama T, Takamatsu Y, Takenouchi T, Hashimoto M, Conti B, Kakinuma Y.
    • 雑誌名

      Brain Behav Immun.

      巻: 61 ページ: 389-389

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2016.12.009

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Letter to the Editor Re:"Reconsidering the role of glial cells in chronic stress-induced dopaminergic neurons loss within the substantia nigra? Friend of foe?" by Ong et al. Brain Behavior and Immunity, 2016.2017

    • 著者名/発表者名
      Sugama S, Kakinuma Y
    • 雑誌名

      Brain Behav Immun

      巻: 60 ページ: 383-383

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2016.11.028

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書 2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Non-neuronal cardiac cholinergic system influences CNS via the vagus nerve to acquire a stress-refractory propensity.2016

    • 著者名/発表者名
      Oikawa S, Kai Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M, and Kakinuma Y.
    • 雑誌名

      Clinical Science

      巻: 130(21) 号: 21 ページ: 1913-1928

    • DOI

      10.1042/cs20160277

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Donepezil, an acetylcholinesterase inhibitor, attenuates LPS-induced inflammatory response in murine macrophage cell line RAW 264.7 through inhibition of nuclear factor kappa B translocation.2016

    • 著者名/発表者名
      Arikawa M, Kakinuma Y, Noguchi T, Todaka H, Sato T.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol.

      巻: 789 ページ: 17-26

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2016.06.053

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Chronic restraint stress triggers dopaminergic and noradrenergic neurodegeneration: Possible role of chronic stress in the onset of Parkinson's disease2016

    • 著者名/発表者名
      Sugama S, Sekiyama K, Kodama T, Takamatsu Y, Takenouchi T, Hashimoto M, Conti B, Kakinuma Y
    • 雑誌名

      Brain Behav Immun

      巻: 51 ページ: 39-46

    • DOI

      10.1016/j.bbi.2015.08.015

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Loss of dopaminergic neurons occurs in the ventral tegmental area and hypothalamus of rats following chronic stress: Possible pathogenetic loci for depression involved in Parkinson's disease2016

    • 著者名/発表者名
      Sugama S, Kakinuma Y
    • 雑誌名

      Neurosci Res

      巻: 111 ページ: 48-55

    • DOI

      10.1016/j.neures.2016.04.008

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Distribution of Corticotrophin-Releasing Factor Type 1 Receptor-Like Immunoreactivity in the Rat Pituitary.2016

    • 著者名/発表者名
      Mano-Otagiri A, Nemoto T, Yamauchi N, Kakinuma Y, Shibasaki T.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroendocrinology

      巻: 28 号: 12

    • DOI

      10.1111/jne.12440

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Remote ischemic preconditioning affects gluconeogenesis via the brain-liver route to improve glucose intolerance2019

    • 著者名/発表者名
      Kurabayashi A, Kakinuma Y
    • 学会等名
      9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 心臓非神経性ACh産生システムの臓器間クロストークとその生理機能学的意味2018

    • 著者名/発表者名
      柿沼 由彦
    • 学会等名
      第28回日本病態生理学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Modified regulation in the non-neuronal acetylcholine in the heart (NNCCS) by circadian rhythmicity and sexual dimorphism2018

    • 著者名/発表者名
      Kakinuma Y, Oikawa S, Kai Y, Mano A, Ohata H, Nemoto K
    • 学会等名
      第95回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書 2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 心筋自らがもつACh産生系 non-neuronal cardiac cholinergic systemとその脳心連関のもつ意義2017

    • 著者名/発表者名
      柿沼 由彦
    • 学会等名
      第137回 日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心筋自らがもつACh産生系 non-neuronal cardiac cholinergic systemとその脳心連関のもつ意義2017

    • 著者名/発表者名
      柿沼 由彦
    • 学会等名
      横浜市立大学大学院医学セミナー
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A stress-refractory propensity in the CNS is provided by augmented non-neuronal cardiac cholinergic system via the vagus nerve to acquire.2017

    • 著者名/発表者名
      Kakinuma Y, Oikawa S, Kaki Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M.
    • 学会等名
      第81回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      石川県立音楽堂他
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Non-neuronal cardiac cholinergic system induces central anti-stress responses.2017

    • 著者名/発表者名
      Kakinuma Y, Oikawa S, Kaki Y, Tsuda M, Ohata H, Mano A, Mizoguchi N, Sugama S, Nemoto T, Suzuki K, Kurabayashi A, Muramoto K, Kaneda M.
    • 学会等名
      第94回日本生理学会大会
    • 発表場所
      浜松アクトシティコングレスセンター
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 循環器領域においてa non-neuronal cholinergic systemが意味するもの2016

    • 著者名/発表者名
      柿沼由彦
    • 学会等名
      長崎循環器疾患連携セミナー
    • 発表場所
      長崎ワシントンホテル
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] a non-neuronal cardiac cholinergic system (NNCCS)のモデルマウス から見えてきたもの2016

    • 著者名/発表者名
      柿沼由彦
    • 学会等名
      第18回旭川心血管リモデリング研究会学術講演会
    • 発表場所
      旭川医科大学
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 心臓自らが作り出すAChとは何か(a non-neuronal cardiac cholinergic system NNCCSの発見)2016

    • 著者名/発表者名
      柿沼由彦
    • 学会等名
      第4回取手・守谷地区循環器講演会
    • 発表場所
      デュープレックスセミナーホテル
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [図書] 心臓の力2016

    • 著者名/発表者名
      柿沼由彦
    • 総ページ数
      221
    • 出版者
      講談社(ブルーバックス)
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [産業財産権] 生体内NO産生装置2018

    • 発明者名
      柿沼由彦、人見雄一、渡辺正広、長尾佳文
    • 権利者名
      柿沼由彦、人見雄一、渡辺正広、長尾佳文
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-034042
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 心臓アセチルコリン産生能誘導薬2018

    • 発明者名
      柿沼由彦、中村成夫
    • 権利者名
      柿沼由彦、中村成夫
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2018-185112
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [産業財産権] 生体内NO産生装置2018

    • 発明者名
      柿沼 由彦
    • 権利者名
      柿沼 由彦
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2018
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2016-04-21   更新日: 2020-03-30  

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