ミトコンドリアCa2+輸送システムの血管機能制御と病態形成における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08565
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 徳島文理大学 (2017-2018); 福岡大学 (2016)
• 研究代表者: 喜多 紗斗美 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (10461500)
• 研究分担者: 奥田 裕子 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (30709663)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: ミトコンドリア / Ca輸送体 / イオン輸送体 / 血管病 / 薬理学 / 輸送体

研究成果の概要

ATP産生部位であるミトコンドリアは、細胞質Ca2+の貯蔵場所としても働く。これまでに、ミトコンドリアNa+/Ca2+交換体（NCLX）遺伝子欠損マウスを開発し、低濃度アゴニストによる血管収縮反応が特徴的に抑制されることを見出した。本研究では、遺伝子改変マウスおよびCa2+センサーの作製により、血管機能調節におけるミトコンドリアCa2+輸送体の分子制御機構の解明を試みた。MCU欠損マウスの血管収縮反応は野生型マウスと同程度であり、Ca2+汲み出しが重要であることが示された。さらに、これら遺伝子改変マウスを用いた各種血管病モデルの作製により、その病態機序にNCLXが関わる可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ミトコンドリアはATPを産生する重要なオルガネラであるとともに、アポトーシスの誘導、活性酸素種（ROS）の生成など、細胞の生死に関わる多彩な機能を担っている。ミトコンドリアの形態や機能の変化と細胞機能や病態への関与など多くの研究がなされているが、ミトコンドリアCa2+動態とその機能的役割についてはこれまで明らかになっていない。本研究により、ミトコンドリアから細胞質へのCa2+放出が平滑筋収縮に機能的に働くことが示された。また、NCLXを介したCa2+放出が血管病に関与することが分かり、血管病の治療標的として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced expression of Na+ /Ca2+ exchangers is associated with cognitive deficits seen in Alzheimer's disease model mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Fukaya M, Osanai M, Inagaki R, Sasaki Y, Izumi H, Horie K, Takeda J, Saito T, Sakagami H, Saido TC, Iwamoto T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 131 ページ: 291-303
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.12.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced CaM Kinase II and CaM Kinase IV Activities Underlie Cognitive Deficits in NCKX2 Heterozygous Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 55(5) ページ: 3889-3900
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0596-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A subset of cerebrovascular pericytes originates from mature macrophages in the very early phase of vascular development in CNS. (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yamamoto, M. Muramatsu, E. Azuma, M. Ikutani, Y. Nagai, H. Sagara, B.N. Koo, S. Kita, E. O’Donnell, T. Osawa, H. Takahashi, K.I. Takano, M. Dohmoto, M. Sugimori, I. Usui, Y. Watanabe, N. Hatakeyama, T. Iwamoto, I. Komuro, K. Takatsu, K. Tobe, S. Niida, N. Matsuda, M. Shibuya, M. Sasahara
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7：3855 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03994-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Na⁺/Ca²⁺ exchanger contributes to stool transport in mice with experimental diarrhea (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Tanioka K, Azuma YT, Hayashi S, Fujimoto Y, Yoshida N, Kita S, Suzuki S, Nakajima H, Iwamoto T, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 79 号: 2 ページ: 403-411
  • DOI: 10.1292/jvms.16-0475
  • NAID: 130005397077
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppressive Effect of carvedilol on Na+/Ca2+ exchange current in isolated guinea-pig cardiac ventricular myocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Watanabe Y, Yamakawa T, Yamashita K, Kita S, Iwamoto T, Kimura J.
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 99 号: 1-2 ページ: 40-47
  • DOI: 10.1159/000450753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Na+/Ca2+ exchanger 1 display enhanced relaxation in the gastric fundus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Hayashi S, Azuma YT, Mukai K, Nishiyama K, Kita S, Morioka A, Nakajima H, Iwamoto T, Takeuchi T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 132 号: 3 ページ: 181-186
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.10.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of YM-244769, a novel Na+/Ca2+ exchanger inhibitor on Na+/Ca2+ exchange current in guinea pig cardiac ventricular myocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Watanabe Y, Kita S, Iwamoto T, Kimura J.
  • 雑誌名: Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 巻: 389 号: 11 ページ: 1205-1214
  • DOI: 10.1007/s00210-016-1282-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Na+/Ca2+ exchanger-heterozygote knockout mice display increased relaxation in gastric fundus and accelerated gastric transit in vivo. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuma YT, Hayashi S, Nishiyama K, Kita S, Mukai K, Nakajima H, Iwamoto T, Takeuchi T
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 827-836
  • DOI: 10.1111/nmo.12779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicorandil stimulates a Na+/Ca2+ exchanger by acting guanylate cyclase in guinea pig cardiac myocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wei J, Watanabe Y, Takeuchi K, Yamashita K, Tashiro M, Kita S, Iwamoto T, Watanabe H, Kimura J
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: 468(4) 号: 4 ページ: 693-703
  • DOI: 10.1007/s00424-015-1763-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ミトコンドリアCa2+輸送体の心血管病発症機序への関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、田頭秀章、岩本隆宏
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 低酸素誘発肺高血圧症におけるミトコンドリアNa+/Ca2+交換輸送体の関与について (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木瞳、田頭秀章、岩本隆宏、喜多紗斗美
  • 学会等名: 第1３回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] Functional analysis of vascular Na+/Ca2+ exchangers using genetically engineered mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satomi Kita, Hideaki Tagashira, Takahiro Iwamoto
  • 学会等名: 18th World congress of basic and clinical pharmacology
• [学会発表] 血管平滑筋Na+/Ca2+交換輸送体の肺高血圧症における役割について (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、田頭秀章、岩本隆宏
  • 学会等名: 第10回トランスポーター研究会九州部会
• [学会発表] 低酸素誘発性肺高血圧症における血管平滑筋NCX1の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜多紗斗美、田頭秀章、永田旭、阿部弘太郎、岩崎昭憲、岩本隆宏
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会