副作用なくがんの痛みを抑制する新規TREK1活性化薬の開発とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K08568
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 宮野 加奈子 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)
• 研究分担者: 上園 保仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: TREK1チャネル / オピオイド受容体 / TRPチャネル / 疼痛 / TREK1 / 神経科学 / 薬理学

研究成果の概要

がん患者の疼痛におけるTREK1の役割を解析するとともに新規TREK1活性化鎮痛薬開発を目指して行った。TREK1活性化に関与すると考えられるオピオイド受容体（OR）を発現させた細胞、TREK1発現細胞ならびにOR-TREK1共発現細胞を作製し、オピオイド鎮痛薬のTREK1活性に及ぼす効果を比較評価した。これらの細胞を用いて現在TREK1活性を示す化合物スクリーニングを行っている。加えてTREK1発現神経に存在する痛みセンサーであるTRPチャネルを介すると考えられる抗がん剤カルボプラチンによる末梢神経障害モデルを確立し、疼痛進展におけるTREK1の役割解明を行っている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TREK1活性化剤は、TREK1を介した細胞内外のイオンバランス調整により疼痛および鎮痛の両面での神経活性を制御し、結果として鎮痛作用を発揮させるため、既存の鎮痛薬に比較し有効かつ副作用や耐性の生じにくい鎮痛薬となり得る。本研究は、難治性疼痛の克服によりがん患者のがん治療の継続を可能にすることで治療の完遂を促し、患者のQOL向上に寄与するだけでなく患者の生命予後の延長にも貢献すると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Carboplatin Enhances the Activity of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 through the Cyclic AMP-Protein Kinase A-A-Kinase Anchoring Protein (AKAP) Pathways (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kanako、Shiraishi Seiji、Minami Koichiro、Sudo Yuka、Suzuki Masami、Yokoyama Toru、Terawaki Kiyoshi、Nonaka Miki、Murata Hiroaki、Higami Yoshikazu、Uezono Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 13 ページ: 3271-3271
  • DOI: 10.3390/ijms20133271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible biased analgesic of hydromorphone through the G protein-over β-arrestin-mediated pathway: cAMP, CellKey?, and receptor internalization analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabe Sei、Miyano Kanako、Fujii Yuriko、Ohshima Kaori、Yoshida Yuki、Nonaka Miki、Uzu Miaki、Matsuoka Yoshikazu、Sato Tetsufumi、Uezono Yasuhito、Morimatsu Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 140 号: 2 ページ: 171-177
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. (2018)
  • 著者名/発表者名: Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Yoshida, Y., Ishibashi, N., Ogino, T., Fujii, Y., Manabe, S., Eto, M., Nonaka, M., Fujii, H., Ueta, Y., Narita, M., Sata, N., Yada, T., Uezono, Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 137 号: 1 ページ: 67-75
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Method for Determination of Methadone in the Serum by High-Performance Liquid Chromatography with Electrochemical Detection (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokubun, H., Takigawa, C., Miyano, K., Uezono, Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 649-651
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00691
  • NAID: 130006602527
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness for the combination of G-protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Mori, Naoko Kuzumaki, Takamichi Arima, Michiko Narita, Ryunosuke Tateishi, Takashige Kondo, Yusuke Hamada, Hirotsugu Kuwata, Miho Kawata, Mitsuaki Yamazaki, Kazuyuki Sugita, Akinobu Matsuzawa, Kanae Baba, Takayasu Yamauchi, Kimio Higashiyama, Miki Nonaka, Kanako Miyano, Yasuhito Uezono, Minoru Narita
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 13 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1744806917740030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ignavine: a novel allosteric modulator of the μ opioid receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohbuchi K, Miyagi C, Suzuki Y, Mizuhara Y, Mizuno K, Omiya Y, Yamamoto M, Warabi E, Sudo Y, Yokoyama A, Miyano K, Hirokawa T, Uezono Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 31748-31748
  • DOI: 10.1038/srep31748
  • NAID: 120007129422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ２つのμオピオイド受容体下流シグナル経路に対する医療用麻薬の及ぼす影響の比較解析． (2020)
  • 著者名/発表者名: 真鍋星、宮野加奈子、溝渕有助、上園瑛子、大島佳織、小松茜、野中美希、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁．
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] オキシトシンのδおよびκオピオイド受容体に対するpositive allosteric modulator（PAM）の解析． (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園 保仁.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] クリニカルクエスチョンに根ざした種々の難治性疼痛（痛みのアンメットメディカルニーズ）を克服するための新規鎮痛薬開発～そのup-to-date～;． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁.
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 末梢神経障害で起こるしびれ・痛みへの対応 漢方製剤の利用とそれを支える科学的エビデンス． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第24回日本緩和医療学会学術大会
• [学会発表] オキシトシンニューロン制御に関与するオキシトシン受容体ならびにK＋チャネルに対するシグナル解析． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本自律神経学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] がん患者の生活の質の向上に貢献する漢方薬:基礎・臨床研究に基づく適切な処方選択． (2019)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子．
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
• [学会発表] 立体的かつ構造改変が容易な新規合成法の確立およびオピオイド受容体に対する効果の解析ー新規医療用麻薬の開発を目指してー． (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口あい、高森太郎、田崎若葉、大島佳織、唐木文霞、宮野加奈子、平山重人、羽田紀康、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] がん性疼痛のオピオイド鎮痛増強薬としてのOxytocinの有用性に関する研究． (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋英希、吉田有輝、水口貴章、平山重人、宮野加奈子、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第13回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 立体的構造を有する創薬候補化合物ライブラリーを用いたオピオイド受容体およびTRP channelファミリーに対する活性評価 -新規鎮痛薬開発の基盤構築を目指して-． (2019)
  • 著者名/発表者名: 田崎若葉、高森太朗、田口あい、唐木文霞、宮野加奈子、羽田紀康、平山重人、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] オキシトシンはμおよびκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator (PAM)として作用する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 経皮吸収性を有する新規オピオイド製剤開発に向けた、各オピオイド受容体発現細胞を用いた基礎実験． (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松茜、真鍋星、宮野加奈子、中山大輔、大島佳織、吉田有輝、野中美希、黒田唯、溝渕有助、上園瑛子、上園保仁．
  • 学会等名: 第72回日本薬理学会西南部会
• [学会発表] μ-δオピオイド受容体ヘテロダイマー選択的作動薬創出を志向したCYM51010誘導体合成． (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊彩花、高橋直樹、染谷僚人、加賀谷龍、松嶋あおば、田口あい、大島佳織、石橋尚人、平山重人、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第37回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] オキシトシンはκオピオイド受容体に対しpositive allosteric modulator（PAM）として作用する． (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉田有輝、高橋英希、小野晴香、目黒由行、宮野加奈子、野中美希、水口貴章、平山重人、小林正樹、藤井秀明、樋上賀一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本生理学会第249回生理学東京懇話会
• [学会発表] オキシトシンがμオピオイド受容体のPAM作用を示すために必要なアミノ酸部位の検討． (2019)
  • 著者名/発表者名: 水口貴章、山崎杏美、高橋英希、吉田有輝、小野晴香、山内梨瑳、宮野加奈子、伊藤謙之介、上園保仁、藤井秀明．
  • 学会等名: 第11回北里化学シンポジウム
• [学会発表] Characterization of the properties of four opioid analgesics approved in Japan with cells stably expressing µORs using the CellKeyTM and GloSensorTM cAMP assay systems. (2018)
  • 著者名/発表者名: Manabe, S., Miyano, K., Ogino, T., Ohshima, K., Uzu, M., Nonaka, M., Matsuoka, Y., Sato, T., Morimatsu, H., Uezono, Y.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular characterization and comparison of the effects of several opioid agonists clinically used in Japan - Using the CellKeyTM and internalization assays with stable cells expressing opioid µ, δ or µ/δ dimerized receptors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii, Y., Miyano, K., Oshima, K., Manabe, S., Someya, R., Yoshizawa, K., Morimatsu, H., Iseki, M., Inada, E., Uezono, Y.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] オピオイド依存・耐性を起こさない新薬開発をめざして -オピオイド受容体シグナル解析に基づく創薬-． (2018)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子．
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] 本邦における新規医療麻薬ヒドロモルフォンの特性の解析：他オピオイド製剤の特性との比較検討を通して． (2018)
  • 著者名/発表者名: 真鍋星、宮野加奈子、松岡義和、佐藤哲文、森松博史、上園保仁．
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第65回学術集会
• [学会発表] 各種医療用麻薬の鎮痛効果におけるオピオイド二量体受容体の役割-μ、κおよび新規作製μ/κ二量体受容体安定発現細胞を用いた比較解析-． (2018)
  • 著者名/発表者名: 大島佳織、宮野加奈子、石橋尚人、大道容子、藤井百合子、真鍋星、宇津美秋、野中美希、藤井秀明、吉澤一巳、上園保仁．
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 経皮吸収性を有する新規MOR agonistの創出． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁．
  • 学会等名: 第12回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 経皮吸収性を指向した化合物スクリーニングによる新規μオピオイド受容体アゴニストの創出． (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山大輔、鈴木啓介、川瀬由美、上田健二郎、小林英毅、宮野加奈子、上園保仁．
  • 学会等名: 第40回日本疼痛学会
• [学会発表] 医療用麻薬及びμ/δオピオイド受容体作動薬による各種オピオイド受容体の活性評価． (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井百合子、宮野加奈子、大島佳織、真鍋星、染谷僚人、吉澤一巳、森松博史、井関雅子、稲田英一、上園保仁．
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第52回大会
• [学会発表] 立体的かつ構造改変が容易な創薬候補化合物群の探索 -CellKeyTMアッセイシステムを用いて-． (2018)
  • 著者名/発表者名: 芦沢夏鈴、梅本翔、染谷僚人、唐木文霞、江藤萌子、野中美希、宇津美秋、宮野加奈子、平山重人、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] モルヒネの３次元構造をもとに設計された新規化合物の各オピオイド受容体に対するアゴニスト活性の解析-CellKeyTMシステムによる細胞アッセイを用いて-． (2018)
  • 著者名/発表者名: 染谷僚人、芦沢夏鈴、江藤萌子、平山重人、伊藤謙之介、宇津美秋、野中美希、宮野加奈子、藤井秀明、上園保仁．
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404のオピオイド受容体活性に対する効果～がん性疼痛コントロールの向上を目指して～. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、荻野拓海、大道容子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、樋上賀一、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 麻酔および緩和ケアで用いられるレミフェンタニルおよびフェンタニルの薬理学的特性解析とその比較. (2017)
  • 著者名/発表者名: 石橋尚人、倉田眞治、大道容子、荻野拓海、大栗宝子、松出知子、江藤萌子、宮野加奈子、野中美希、南浩一郎、藤井秀明、樋上賀一、鮎瀬卓郎、上園保仁.
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] ブシ末含有成分であるイグナビンは、オピオイドレセプターに対するアロステリック制御を介して鎮痛効果を発揮する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 下堀知香、大渕勝也、水原康晴、鈴木康之、大宮雄司、山本雅浩、宮野加奈子、上園保仁、広川貴次.
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール (長崎県長崎市)
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Oxytocin involvement of μ-opioid receptor-mediated analgesia and relationship between functions of oxytocin and kamikihito, a Japanese kampo medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uezono, Y., Meguro, Y., Miyano, K., Hirayama, S., Ogino, T., Ishibashi, N., Yoshida, Y., Fujii, H., Higami, Y.
  • 学会等名: International Society for Autonomic Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] オピオイドの効かないがん患者の疼痛に対する新規治療法確立のための基礎研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 上園保仁、宮野加奈子.
  • 学会等名: 第37回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒドロモルフォンのオピオイド受容体を介した薬理学的特性の解析-既存の医療用麻薬との比較- (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、大道容子、石橋尚人、今井康太、荻野拓海、野中美希、南浩一郎、平山重人、吉澤一巳、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第11回日本緩和医療薬学会年会
• [学会発表] 脂肪組織または臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、池畑農、白石成二、隠岐勝幸、上園保仁.
  • 学会等名: 日本ペインクリニック学会第51回大会
• [学会発表] 脂肪組織および臍帯組織由来ヒト間葉系幹細胞は神経障害性疼痛を改善させる. (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、池畑農、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、上園保仁.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 間葉系幹細胞の全身性投与は神経障害性疼痛を緩和する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 池畑農、宮野加奈子、大島佳織、吉田有輝、隠岐勝幸、白石成二、野中美希、宇津美秋、吉澤一巳、樋上賀一、上園保仁.
  • 学会等名: 第137回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotag融合オピオイド受容体発現細胞を用いて. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大道容子、大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、横山明信、宮野加奈子、山川央、松出知子、江藤萌子、佐藤汐莉、平山重人、野中美希、南浩一郎、横山徹、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山大学 (愛媛県松山市)
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] Acetaminophenの有効代謝産物であるAM404の誘導体によるμ、δ、κオピオイド受容体への効果の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 荻野拓海、上野正義、松出知子、根本悦子、平山重人、横山明信、大栗宝子、川合田恵美、宮野加奈子、江藤萌子、佐藤汐莉、野中美希、白石成二、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第69回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山大学 (愛媛県松山市)
  • 年月日: 2016-11-26
• [学会発表] がん性疼痛コントロールの向上を目指した解熱鎮痛薬Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の薬理作用の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、江藤萌子、野中美希、横山徹、白石成二、上園保仁.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] オピオイド受容体PAMを志向したAM404類縁体の合成研究. (2016)
  • 著者名/発表者名: 上野正義、平山重人、唐木文霞、伊藤謙之介、大栗宝子、松出知子、宮野加奈子、上園保仁、藤井秀明.
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学大学院薬学系研究科山上会館 (東京都文京区)
  • 年月日: 2016-09-17
• [学会発表] Acetaminophenおよびその代謝産物AM404の種々のオピオイド受容体作動薬に対する効果の解析ー新規ラベルフリーCellKeyTMアッセイシステムを用いてー. (2016)
  • 著者名/発表者名: 松出知子、根本悦子、横山明信、西村瞳、川合田恵美、佐藤汐莉、江藤萌子、大栗宝子、宮野加奈子、白石成二、平山重人、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] オピオイド耐性に関与するオピオイド受容体インターナリゼーションへのAcetaminophenおよびAM404の効果解析ー可視化Halotagオピオイド受容体を用いてー. (2016)
  • 著者名/発表者名: 大栗宝子、川合田恵美、根本悦子、石橋尚人、大道容子、宮野加奈子、山川央、平山重人、白石成二、長瀬隆弘、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 国際医療福祉大学 (栃木県大田原市)
  • 年月日: 2016-07-09
• [学会発表] 解熱鎮痛薬アセトアミノフェンおよびその代謝産物AM404は医療用麻薬によるオピオイド受容体活性を増強する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮野加奈子、松出知子、大栗宝子、南浩一郎、藤井秀明、上園保仁.
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島県医師会館 (広島県広島市)
  • 年月日: 2016-06-24
• [図書] Methods in Pharmacology and Toxicology, Herbal Medicines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uezono, Y., Miyano, K.
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: Springer Science
• [備考] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/index.html
• [備考] 国立がん研究センター がん患者病態生理研究分野 論文業績
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_pathophysiology/paper/index.html
• [備考] 国立がん研究センター研究所 がん患者病態生理研究分野 ホームページ
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s014/