転写因子Bach2の発現量に依存したB細胞分化制御の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08572
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 武藤 哲彦 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80343292)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: B細胞 / Bach2 / 形質細胞 / クラススイッチ / シングルセル / Bリンパ球 / 胚中心 / 細胞増殖 / 免疫学 / 遺伝子 / プロテオーム

研究成果の概要

免疫応答において、抗原刺激を受けたB細胞は、抗体分泌を担う形質細胞へ分化する。転写抑制因子Bach2は、このB細胞の活性化応答を調節するが、機構は不明であった。本研究から転写因子Bach2の直接標的遺伝子群には、細胞増殖を制御する遺伝子群と細胞死を制御する遺伝子群が有意に含まれた。さらに、B細胞内のBach2タンパク質がB細胞運命を規定する内因であることをシングルセル解析で解明し、Bach2タンパク質複合体解析では、細胞内Bach2タンパク質量を調節する因子候補を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

最近、ヒトBACH2変異が要因の免疫不全の症例が初めて報告された。このBACH2変異はアミノ酸置換を伴い、ハプロ不全で症状が現れる。これは、細胞内Bach2タンパク質量が適切に保たれる必要があるという本研究成果と矛盾しない。患者B細胞ではクラススイッチに障害があるという結果も本研究と一致する。したがって、本基礎研究の結果が治療戦略の開発に貢献できる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] The Babraham Institute(英国)
• [国際共同研究] The Babraham Institute(英国)
• [雑誌論文] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage chioce to cause anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Itoh-Nakadai A, Matsumoto M, Ishii Y, Watanabe-Matsui M, Ikeda M, Ebina-Shibuya R, Sato Y, Kobayashi M, Nishizawa H, Suzuki K, Muto A, Fujiwara T, Nannya Y, Cazzola M, Ogawa S, Harigae H, Igarashi K
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 19 号: 10 ページ: 496-497
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0202-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bach2 Promotes B Cell Receptor?Induced Proliferation of B Lymphocytes and Represses Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Yuichi、Morooka Mizuho、Sax Nicolas、Roychoudhuri Rahul、Itoh-Nakadai Ari、Brydun Andrey、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Satomi Susumu、Matsumoto Mitsuyo、Igarashi Kazuhiko、Muto Akihiko
  • 雑誌名: J Immunol 巻: - 号: 8 ページ: 2882-2893
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1601863
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] S -Adenosylmethionine Synthesis Is Regulated by Selective N 6 -Adenosine Methylation and mRNA Degradation Involving METTL16 and YTHDC1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Shima Hiroki、Matsumoto Mitsuyo、Ishigami Yuma、Ebina Masayuki、Muto Akihiko、Sato Yuho、Kumagai Sayaka、Ochiai Kyoko、Suzuki Tsutomu、Igarashi Kazuhiko
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21 号: 12 ページ: 3354-3363
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: The Journal of biological chemistry 巻: 292 号: 44 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.808535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Bach2-Cebp gene regulatory network for the commitment of multipotent hematopoietic progenitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 18 号: 10 ページ: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iron-heme-Bach1 axis is involved in erythroblast adaptation to iron deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Kato H, Hada H, Itoh-Nakadai A, Fujiwara T, Muto A, Inoguchi Y, Ichiyanagi K, Hojo W, Tomosugi N, Sasaki H, Harigae H, Igarashi K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 102 号: 3 ページ: 454-465
  • DOI: 10.3324/haematol.2016.151043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The double knockout of Bach1 and Bach2 in mice reveals shared compensatory mechanisms in regulating alveolar macrophage function and lung surfactant homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Watanabe-Matsui M, Matsumoto M, Itoh-Nakadai A, Funayama R, Nakayama K, Muto A, Igarashi K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 160 ページ: 333-344
  • NAID: 40021050454
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] BACH2 regulates CD8+ T cell differentiation by controlling access of AP-1 factors to enhancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Roychoudhuri, R., Clever, D., Li, P., Wakabayashi, Y., Quinn, K.M., Klebanoff, C.A., Ji, Y., Sukumar, M., Eil, R.L., Yu, Z., Spolski, R., Palmer, D.C., Pan, J.H., Patel, S.J., Macallan, D.C., Fabozzi, G., Shih, H.Y., Kanno, Y., Muto, A., Igarashi, K., Leonard, W.J., and Restifo, N.P.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 17 号: 7 ページ: 851-860
  • DOI: 10.1038/ni.3441
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Single-cell Analysis of Bach2 Function in Immune Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Muto
  • 学会等名: 6th Symposium S.A.R.C. in collaboration with open innovation strategy organization Tohoku university
  • 招待講演
• [学会発表] Bach2 expression level is a key driver of B cell fate decision (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Muto
  • 学会等名: Interdisciplinary seminar on mucosal immunology at Tohoku University
  • 招待講演
• [学会発表] Influence of Bach2 expression levels on activated-B cell fate decision (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Muto, Nicolas Sax, Shuto Fushimi, Mitsuyo Matsumoto, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第47回 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 転写因子Bach2量によるB細胞分化制御のシングルセル解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: AMED-CRESTエピゲノム領域 H29年度領域会議
• [学会発表] 活性化B細胞における遺伝子ネットワークのシングルセル解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦、Nicolas Sax、伏見 修人、松本光代、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 活性化B細胞の遺伝子ネットワークの シングルセル解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Muto, Sax Nicolas, Mitsuyo Matsumoto, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第89回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台市 東北大学
• [学会発表] 活性化B細胞の多様化と形質細胞分化を調節する Bach2遺伝子ネットワークの解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: 日本生化学会 東北支部 第82回例会
  • 発表場所: 弘前市 弘前大学
  • 招待講演
• [備考] 東北大学医学系研究科・生物化学分野（教授・五十嵐和彦）
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院 医学系研究科 医科学専攻 生物化学分野
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp