S期特異的な複製共役ヌクレオチド除去修復機構についての解析

• 研究課題/領域番号: 16K08580
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 紫外線 / ヌクレオチド除去修復 / ヒストン / アセチル化 / 脱アセチル化 / HBO1 / HDAC3 / NER / XPC / ヒストンアセチルトランスフェラーゼ / ヒストン脱アセチル化酵素 / メラノーマ細胞 / 細胞周期 / DNA修復 / 癌 / DNA損傷・修復

研究成果の概要

我々は紫外線(UV) 照射後DNA損傷を修復するヌクレオチド除去修復(NER)に関わる新規細胞内因子の解析を行った。その結果ヒストンアセチルトランスフェラーゼHBO1が損傷部位のヒストンH3K14をアセチル化することがISWIファミリーのクロマチンリモデリング因子をリクルートしてXPCなどのNERコア修復因子の集積を促進することを証明した。S期のHBO1リン酸化はDNA複製阻害により活性化したATRにより行われNERが促進した。一方興味深いことにヒストンH3K14を脱アセチル化するヒストン脱アセチル化酵素HDAC3もXPCの損傷部位へのリクルートに働くことが明らかにされた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

様々なDNA損傷に働くNER機構が破綻するとメラノーマなど遺伝子変異の多い癌の原因となる。我々の研究から細胞内でNERが正常に働くためにクロマチン構造をオープンにするヒストン修飾と反対にクロマチンをクローズするヒストン修飾両方が必要とされることが示された。この結果はDNA修復過程においてダイナミックな染色体構造の変換が能動的に起こることを意味しており細胞内のNERを理解する一助となる。NERに必要な新たな因子をモニターすることで癌の早期発見など臨床的な応用も可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Long Noncoding RNA ELIT-1 Acts as a Smad3 Cofactor to Facilitate TGFβ/Smad Signaling and Promote Epithelial-Mesenchymal Transition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Ohhata T, Kitagawa K, Uchida C, Aoshima T, Niida H, Suzuki T, Inoue Y, Miyazawa K, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 79(11) 号: 11 ページ: 2821-38
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3210
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isozyme-Specific Role of SAD-A in Neuronal Migration During Development of Cerebral Cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Keiko、Niida Hiroyuki、Tabata Hidenori、Ito Tsuyoshi、Hori Yuki、Hattori Madoka、Johmura Yoshikazu、Yamada Chisato、Ueda Takashi、Takeuchi Kosei、Yamada Kenichiro、Nagata Koh-ichi、Wakamatsu Nobuaki、Kishi Masashi、Pan Y Albert、Ugawa Shinya、Shimada Shoichi、Sanes Joshua R、Higashi Yujiro、Nakanishi Makoto
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 160 号: 9 ページ: 721-721
  • DOI: 10.1093/cercor/bhy253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylated HBO1 at UV irradiated sites is essential for nucleotide excision repair (2017)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Matsunuma, R., Horiguchi, R., Uchida, C., Nakazawa, Y., Motegi, A., Nishimoto, K., Sakai, S., Ohhata, T., Kitagawa, K., Moriwaki, S., Nishitani, H., Ui, A., Ogi, T. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16102-16102
  • DOI: 10.1038/ncomms16102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HDAC3 is required for nucleotide excision repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Niida, Koji Nishimoto, Akira Motegi, Masatoshi Kitagawa
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] HDAC3は転写活性化遺伝子プロモーターからXPCの解離を促しヌクレオチド除去修復を促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 丹伊田浩行、西本幸司、茂木章、北川雅敏
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
• [学会発表] Acetylation and deacetylation, both required for nucleotide excision repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Niida
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会生物セッション第4回サテライトシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Cooperative function of HAT and HDAC facilitate nucleotide excision repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Niida
  • 学会等名: Gordon Research Conferences 2019 Mammalian DNA Repair
  • 国際学会
• [学会発表] 紫外線によるDNA損傷修復におけるヒストン修飾の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丹伊田浩行
  • 学会等名: 太陽紫外線防御研究委員会第28回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] DDB2依存的なHBO1のリクルートはヌクレオチド除去修復に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 丹伊田浩行
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30