抗腫瘍血管新生能を持つPECAMアンタゴニストの探索と解析

• 研究課題/領域番号: 16K08601
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 北爪 しのぶ 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 客員研究員 (80301753)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腫瘍血管新生 / シアル酸 / PECAM / インテグリン / VEGFR2 / アポトーシス / α2,6-シアル酸 / ST6Gal I / 血管内皮細胞 / 糖鎖 / ＶＥＧＦＲ２ / 化合物アレイ / 血管内内皮細胞 / 血管新生 / アンタゴニスト

研究成果の概要

α2,6-シアル酸を欠損したマウスにルイス肺癌細胞細胞を皮下移植し、その後の腫瘍増殖について調べた。その結果、KOマウスでは腫瘍増殖が野生型マウスと比べて明らかに減退していること、さらにKOマウスでは腫瘍内部の血管内皮細胞の多くがアポトーシスマーカーを発現しており、死にやすくなっていることも分かった。α2,6-シアル酸が欠損するとα2,6-シアル酸依存的なPECAM同志のホフィリックな相互作用が失われる結果、細胞表面にとどまれず、結果的にPECAM-VEGFFR2-インテグリン複合体が異常なシグナルを伝えることで、血管内皮細胞が死にやすくなることが明らかになった(Oncogene 2018)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管内皮細胞におけるα2,6-シアル酸は、新規の抗血管新生阻害剤標的となり得ることが本研究から明らかになりました。α2,6-シアル酸欠損マウスは免疫系の軽微な異常が見られるため、阻害剤は免疫系の副作用をもたらす可能性があります。現在、α2,6-シアル酸を模倣した低分子化合物のスクリーニング中であり、将来的にPECAMの相互的結合を阻害するような選択的化合物を得られれば、新たな抗血管新生阻害剤の候補になると期待できます。

研究成果

• [雑誌論文] Glycosylation controls cooperative PECAM-VEGFR2-β3 integrin functions at the endothelial surface for tumor angiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S*.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 ページ: 4287-4299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD22-binding synthetic sialosides regulate B lymphocyte proliferation through CD22 ligand-dependent and independent pathways, and enhances antibody production in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Matsubara N, Imamura A, Yonemiz Tu, Akatsu C, Yang H, Ueki A, Watanabe N, Abdu-Allah H, Numoto N, Takematsu H, Kitazume S, Tedder FT, Marth JD, Ito N, Ando H, Ishida H, Kiso M, and Tsubata T
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 820-820
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High affinity sugar ligands of C-type lectin receptor langerin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota F, Hirayama T, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Fujinawa R, Nagata M; Ismanto HS, Lepenies, Aretz J, Rademacher C, Seeberger PH; Angata T, Kitazume S, Yoshida K, Betsuyaku T, Kida K Yamasaki S, and Taniguchi N
  • 雑誌名: BBA - General Subjects 巻: - 号: 7 ページ: 1592-1601
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 31 ページ: 4287-4299
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0271-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: 4.Iijima J, Kobayashi S, Kitazume S*, Kizuka Y, Fujinawa R, Korekane H, Shibata T, Saitoh S, Akashi-Takamura S, Miyake K, Miyoshi E, and Taniguch N
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 2017 号: 11 ページ: 1006-1015
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory Role of α2,6-Sialylation in Adipogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Kizuka Y, Kitazume S, and Taniguchi N.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PECAM (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitazume S
  • 雑誌名: Encyclopedia in Signaling Molecules 巻: -
• [雑誌論文] Reactivity of anti-HNK-1 antibodies to branched O-mannose glycans associated with demyelination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuda K, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Tanaka K, Ogiwara K, Segawa T, Hagiwara Y, Matsuo I, Ogawa H, Taniguchi N, and Kitazume S
  • 雑誌名: BBRC 巻: 487 ページ: 450-456
  • 査読あり
• [学会発表] Endothelial O-GalNAc glycosylation pathway determines APP processing for vascular Aβ deposition (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitazume S
  • 学会等名: AD/PD2016
  • 発表場所: ウイーン（オーストリア）
  • 年月日: 2017-03-30
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial glycan is an attractive therapeutic target (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitazume S
  • 学会等名: RIKEN International symposium Systems Glycobiology and Beyond
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How glycosylation affects amyloid beta production? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitazume S
  • 学会等名: Glyconeuro 1st
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病態をコントロールする糖鎖修飾 (2017)
  • 著者名/発表者名: 爪しのぶ
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイド産生と脳アミロイド アンギオパチーを規定する 血管内皮細胞のO-GalNAc型糖鎖 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北爪しのぶ
  • 学会等名: 第35回日本糖質学会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ(高知県・高知市)
  • 国際学会
• [図書] 生体の科学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北爪しのぶ
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 医学書院
• [備考]
  • URL: http://www.fmu.ac.jp/univ/kenkyuseika/research/180510.html
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180510_1/
• [産業財産権] 多発性硬化症マーカー (2018)
  • 発明者名: 北爪しのぶ、作田香子、谷口直之、橋本康弘、本多たかし、斎藤清
  • 権利者名: 北爪しのぶ、作田香子、谷口直之、橋本康弘、本多たかし、斎藤清
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-028329
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 認知症診断の為の可溶型アミロイドβ前駆体タンパク質７７０β切断産物の検出方法 (2016)
  • 発明者名: 北爪しのぶ、谷口直之、立田由里子、西道隆臣、橋本康弘、本多たかし
  • 権利者名: 北爪しのぶ、谷口直之、立田由里子、西道隆臣、橋本康弘、本多たかし
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2016-04-22
  • 取得年月日: 2017-01-22