雌性生殖機能を調節する新規分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16K08603
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 宮戸 真美 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (00386252)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 生殖機能 / 卵巣ステロイド / MAMLD1 / NR5A1 / 非古典的男性ホルモン / CD9 / 生殖

研究成果の概要

モデル動物とヒト疾患患者の解析を通して、雌性生殖機能を調節する新たな分子機構を明らかにすることを目的として本研究を行った。下記の成果が得られた。
下垂体ホルモンがマウス卵巣においてMamld1遺伝子の発現を制御すること、NR5A1変異による精巣形成がヒト特異的な現象であることを見出した。さらに、多嚢胞性卵巣症候群患者における男性化の一因と不妊症患者において加齢による卵の質の低下に関与する因子を同定し、子宮内膜上皮細胞におけるCD9の機能を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、遺伝子機能の変化やホルモンバランスの変化が雌性生殖機能に与える影響を明らかにした。さらに、モデル動物と疾患患者の解析を行うことで、生物種間における雌性生殖機能に与える影響の共通性と多様性を見出した。本研究の意義として、単一遺伝子の機能低下により引き起こされる疾患発症機序の解明が挙げられる。本研究の成果は、性分化疾患や不妊症などの内分泌関連疾患の発症機序の解明に結び付くことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Losing maleness: Somatic Y chromosome loss at every stage of a man’s life. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: FASEB BioAdv. (in press) 巻: 印刷中 ページ: 350-352
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation status of SHOX-flanking CpG islands in healthy individuals and short stature patients with pseudoautosomal copy-number variations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogushi K, Hattori A, Suzuki E, Shima H, Izawa M, Yagasaki H, Horikawa R, Uetake K, Umezawa A, Ishii T, Muroya K, Namba N, Tanaka T, Hirano Y, Yamamoto H, Soneda S, Matsubara K, Kagami M, Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. (in press) 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline-Derived Gain-of-Function Variants of Gsα-Coding GNAS Gene Identified in Nephrogenic Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado Mami、Fukami Maki、Takada Shuji、Terao Miho、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Matsubara Yoichi、Tanaka Yoko、Sasaki Goro、Nagasaki Keisuke、Shiina Masaaki、Ogata Kazuhiro、Masunaga Youhei、Saitsu Hirotomo、Ogata Tsutomu
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 30 号: 5 ページ: 877-889
  • DOI: 10.1681/asn.2018121268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dihydrotestosterone induces minor transcriptional alterations in genital skin fibroblasts of children with and without androgen insensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanase-Nakao Kanako、Mizuno Kentaro、Hayashi Yutaro、Kojima Yoshiyuki、Hara Mariko、Matsumoto Kenji、Matsubara Yoichi、Igarashi Maki、Miyado Mami、Fukami Maki
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 4 ページ: 387-393
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0494
  • NAID: 130007636463
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membrane protein CD9 is repositioned and released to enhance uterine function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Hamatani T, Nakamura A, Kawano N, Kanai S, Kang W, Yoshii N, Odawara Y, Yamada M, Miyamoto Y, Saito T, Saito H, Miyado M, Umezawa A, Miyado K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 2 ページ: 200-209
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0145-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotactic behavior of egg mitochondria in response to sperm fusion in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwai Maki、Harada Yuichirou、Miyabayashi Rinako、Kang Woojin、Nakamura Akihiro、Kawano Natsuko、Miyamoto Yoshitaka、Yamada Mitsutoshi、Hamatani Toshio、Miyado Mami、Yoshida Keiichi、Saito Hidekazu、Tanaka Mamoru、Umezawa Akihiro、Miyado Kenji
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 11 ページ: e00944-e00944
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00944
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of phosphate polymer polyP enhances lactic fermentation in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kawano N, Motomura K, Kuroda A, Sekiguchi K, Miyado M, Woojin K, Miyamoto Y, Hanai M, Iwai M, Yamada M, Hamatani T, Saito T, Saito H, Tanaka M, Umezawa A, Miyado K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 23(10) 号: 10 ページ: 904-914
  • DOI: 10.1111/gtc.12639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy-disrupted LC3 abundance leads to death of supporting cells of human oocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kang W, Ishida E, Yamatoya K, Nakamura A, Miyado M, Miyamoto Y, Iwai M, Tatsumi K, Saito T, Saito K, Kawano N, Hamatani T, Umezawa A, Miyado K, Saito H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 21(15) ページ: 107-114
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 11-oxygenated C19 steroids as circulating androgens in women with polycystic ovary syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Matsuzaki T, Miyado M, Saito K, Iwasa T, Matsubara Y, Ogata T, Irahara M, Fukami M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 10 ページ: 979-990
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0212
  • NAID: 130007501323
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 停留精巣の原因遺伝子と環境因子―ゲノム解析の現況と未来． (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美，深見真紀．
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科（医学書院） 巻: 72 ページ: 836-839
• [雑誌論文] Somatically acquired isodicentric Y and mosaic loss of chromosome Y in a boy with hypospadias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Muroya K, Katsumi M, Saito K, Kon M and Fukami M.
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. (in press) 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1159/000488162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STX2 is a causative gene for nonobstructive azoospermia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Kobori Y, Ueda Y, Tanaka Y, Ishikawa H, Yoshida A, Katsumi M, Saito K, Nakamura A, Ogata T, Okada H, Nakai H, Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: Hum Mutat. (in press) 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/humu.23423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor PYR-41 retards sperm enlargement after fusion to the egg. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Kang W, Nakamura A, Kawano N, Hanai M, Miyado M, Miyamoto Y, Iwai M, Hamatani T, Saito H, Miyado K and Umezawa A.
  • 雑誌名: Reprod Toxicol. 巻: 76 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1016/j.reprotox.2018.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of xenobiotic biomarkers CYP1 family in preputial tissue of patients with hypospadias and phimosis and its association with DNA methylation level of SRD5A2 minimal promoter. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohsako S, Aiba T, Miyado M, Fukami M, Ogata T, Hayashi Y, Mizuno K and Kojima Y.
  • 雑誌名: Arch Environ Contam Toxicol. 巻: 74 号: 2 ページ: 240-247
  • DOI: 10.1007/s00244-017-0466-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations in G-protein coupled receptor genes associated with human endocrine disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki E, Igarashi M, Miyado M and Ogata T.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf). 巻: 88 号: 3 ページ: 351-359
  • DOI: 10.1111/cen.13496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of heterotopic cervical pregnancy and total placenta accreta after artificial cycle frozen-thawed embryo transfer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fukami M, Miyado M, Ono I and Sumori K.
  • 雑誌名: Reprod Med Biol. 巻: 17 ページ: 89-92
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation sequencing for patients with non-obstructive azoospermia: implications for significant roles of monogenic/oligogenic mutations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Miyado M, Saito M, Katsumi M, Nakamura A, Kobori Y, Tanaka Y, Ishikawa H, Yoshida A, Okada H, Hata K, Nakabayashi K, Okamura K, Ogata H, Matsubara Y, Ogata T, Nakai H and Fukami M.
  • 雑誌名: Andrology. 巻: 5 号: 4 ページ: 824-831
  • DOI: 10.1111/andr.12378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Next generation sequencing and array-based comparative genomic hybridization for molecular diagnosis of pediatric endocrine disorders. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukami M and Miyado M.
  • 雑誌名: Ann Pediatr Endocrinol Metab. 巻: 22 号: 2 ページ: 15-19
  • DOI: 10.6065/apem.2017.22.2.90
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout of murine Mamld1 impairs testicular growth and daily sperm production but permits normal postnatal androgen production and fertility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Yoshida K, Miyado K, Katsumi M, Saito K, Nakamura S, Ogata T and Fukami M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 6 ページ: 1300-1300
  • DOI: 10.3390/ijms18061300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paradoxical gain-of-function mutant of the G-protein-coupled receptor PROKR2 promotes early puberty. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki E, Izumi Y, Torii T, Narumi S, Igarashi M, Miyado M, Katsumi M, Fujisawa Y, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Matsubara Y, Yamauchi J, Ogata T.
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine 巻: - 号: 10 ページ: 2623-2626
  • DOI: 10.1111/jcmm.13146
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes versus microexosomes: Shared components but distinct functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado K, Kang W, Yamatoya K, Hanai M, Nakamura A, Mori T, Miyado M, Kawano N
  • 雑誌名: J Plant Res 巻: 130 号: 3 ページ: 479-483
  • DOI: 10.1007/s10265-017-0907-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Birth weights and Down syndrome in neonates delivered after frozen-thawed embryo transfer: Six-year study (2007-2012) on the national assisted reproduction registry data in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamatoya K, Saito K, Saito T, Kang W, Nakamura A, Miyado M, Kawano N, Miyamoto Y, Umezawa A, Miyado K, Saito H
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 16 号: 2 ページ: 228-234
  • DOI: 10.1002/rmb2.12033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression patterns of Fgf8 and Shh in the developing external genitalia of Suncus murinus (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Miyado K, Nakamura A, Fukami M, Yamada G, Oda SI
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 153 号: 2 ページ: 187-195
  • DOI: 10.1530/rep-16-0231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identical NR5A1 Missense Mutations in Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Fukami M et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 38 号: 1 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1002/humu.23116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased incidence of post-term delivery and Cesarean section after frozen-thawed embryo transfer during a hormone replacement cycle (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Miyado K, Yamatoya K, Kuwahara A, Inoue E, Miyado M, Fukami M, Ishikawa T, Saito T, Kubota T, Saito H
  • 雑誌名: J Assist Reprod Genet 巻: 34 号: 4 ページ: 465-470
  • DOI: 10.1007/s10815-017-0869-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The p.R92W variant of NR5A1/Nr5a1 induces testicular development of 46,XX gonads in humans, but not in mice: phenotypic comparison of human patients and mutation-induced mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Inui M, Igarashi M, Katoh-Fukui Y, Takasawa K, Hakoda A, Kanno J, Kashimada K, Miyado K, Tamano M, Ogata T, Takada S, Fukami M
  • 雑誌名: Biol Sex Differ 巻: 7 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13293-016-0114-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extra-adrenal induction of <i>Cyp21a1</i> ameliorates systemic steroid metabolism in a mouse model of congenital adrenal hyperplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: Naiki Y, Miyado M, Horikawa R, Katsumata N, Onodera M, Pang S, Ogata T and Fukami M.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 63 号: 10 ページ: 897-904
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0112
  • NAID: 130005267899
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 多嚢胞性卵巣症候群における非古典的アンドロゲンの意義． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田朋子，松崎利也，宮戸真美（代理発表），齊藤和毅，岩佐 武，松原洋一，緒方 勤，苛原 稔，深見真紀．
  • 学会等名: 第52回日本小児内分泌学会学術集会
• [学会発表] スンクスの外性器形成過程について． (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美．
  • 学会等名: 第12回スンクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] NR5A1ミスセンス変異p.R92Wは，ヒトとマウスに共通する46,XY精巣形成不全とヒト特異的46,XX精巣形成を招く． (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美，乾 雅史，五十嵐麻希，福井由宇子，玉野萌恵，宮戸健二，緒方 勤，高田修治，深見真紀．
  • 学会等名: 第21回日本生殖内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2017-01-14
• [学会発表] Mamld1遺伝子欠損は精巣サイズ減少と一日精子産生数減少を招く． (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美，吉田 薫，宮戸健二，勝見桃理，齊藤和毅，中村 繁，緒方 勤，深見真紀．
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会 合同大会
• [学会発表] MAMLD1：マウスの分娩開始時期を支配する新たな因子． (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美．
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic knockout of Mamld1 reduces testicular size but permits normal fertility in adult male mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Yoshida K, Miyado K, Katsumi M, Saito K, Nakamura S, Ogata T and Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biannual Meeting of Asia Pacific Pediatric Endocrine Society (APPES) jointly held with the 50th Scientific Meeting of Japanese Society for Pediatric Endocrinology (JSPE)
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会