腎メサンギウム細胞からのChREBP複合体の同定による糖尿病性腎症創薬標的の探索

• 研究課題/領域番号: 16K08606
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 横山 敦 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20572332)
• 研究協力者: 島 弘季 ; 菅原 明 ; 野呂 英理香
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 生化学 / 糖尿病 / 腎症 / 糖尿病性腎症 / ChREBP / メサンギウム細胞 / 炎症 / RIME / 代謝異常学 / 遺伝子発現制御

研究成果の概要

本研究課題では糖尿病性腎症発症に関与すると考えられているDNA結合性転写因子ChREBPに着目し、その転写制御メカニズムを理解すべく最新の複合体同定法を用いて相互作用因子の同定を行った。その結果、複数の転写共役因子候補群の取得に成功しただけでなく、炎症シグナルとのクロストーク現象も見出すことができた。これらを標的とした阻害剤の開発は腎症を含む種々の疾患の治療薬の開発へとつながる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究課題においては、糖尿病性腎症の発症に関わると考えられているChREBPという転写因子に着目しその転写活性を制御するメカニズムの解明を行った。その結果、転写制御に関わると考えられる候補因子を複数見出すことができた。これらの因子の解析と、これらを標的とした薬剤の開発は糖尿病性腎症をはじめとした生活習慣病の治療薬の開発へと繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Transglutaminase-mediated cross-linking of WDR54 regulates EGF receptor-signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Nishino T, Matsuzaki R, Yokoyama A, Suga H, Yagi T, Konishi H.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 巻: 1866 号: 2 ページ: 285-295
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2018.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Partial proteasomal degradation of Lola triggers the male-to-female switch of a dimorphic courtship circuit. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosei Sato, Hiroki Ito, Atsushi Yokoyama, Gakuta Toba and Daisuke Yamamoto
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 166-166
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08146-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of a Novel PPAR-γ Agonist MEKT1 on Pomc Expression/ACTH Secretion in AtT20 Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A
  • 雑誌名: PPAR Res 巻: 2018 ページ: 5346272-5346272
  • DOI: 10.1155/2018/5346272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous Purification of NR4A2 (Nurr1) Identified Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 as a Prime Coregulator in Human Adrenocortical H295R Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro, E., Yokoyama, A., Kobayashi, M., Shimada, H., Suzuki, S., Hosokawa, M., Takehara, T., Parvin, R., Shima, H., Igarashi, K. and Sugawara A.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1406-1406
  • DOI: 10.3390/ijms19051406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, and Akira Sugawara
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory effects of a novel PPAR-gamma agonist MEKT1 on Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PPAR Res 巻: 2018 ページ: 1-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A ubiquitin-proteasome inhibitor bortezomib suppresses the expression of CYP11B2, a key enzyme of aldosterone synthesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryo、Sato Ikuko、Tsujita Tadayuki、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 489 号: 1 ページ: 21-28
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Kogure Naotaka、Noro Erika、Kudo Masataka、Sugawara Kaori、Sato Ikuko、Shimizu Kyoko、Kobayashi Makoto、Suzuki Dai、Parvin Rehana、Saito-Ito Takako、Uruno Akira、Saito-Hakoda Akiko、Rainey William E.、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1410-1421
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressive effects of RXR agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion and blood pressure (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Dai、Saito-Hakoda Akiko、Ito Ryo、Shimizu Kyoko、Parvin Rehana、Shimada Hiroki、Noro Erika、Suzuki Susumu、Fujiwara Ikuma、Kagechika Hiroyuki、Rainey William E.、Kure Shigeo、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181055-e0181055
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biochemical Analysis of Histone Succinylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Atsushi、Katsura Shogo、Sugawara Akira
  • 雑誌名: Biochem Res Int 巻: 2017 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2017/8529404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ２)Role of NeuroD1 on the Negative Regulation of Pomc Expression by Glucocorticoid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Saito-Hakoda A, Shimada H, Shimizu K, Noro E, Iwasaki Y, Fujii K, Yokoyama A, Sugawara A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of novel AR coregulators via endogenous purification (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yokoyama, Erika Noro, Makoto Kobayashi, Kyoko Shimizu, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 前立腺癌細胞を用いたアンドロゲン受容体の新たな転写共役因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山 敦，菅原 明
  • 学会等名: 第36回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] Involvement of IKK Complex in the Regulation of a Glucose-Responsive Transcriptional Factor ChREBP in Pancreatic β-cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Erika Noro, Atsushi Yokoyama, Naotaka Kogure, Rina Momma, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子のRIME法を用いた探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野呂英理香 、横山敦、小暮直敬、鈴木歩、清水恭子、島弘季、五十嵐和彦、菅原明
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Identification of novel AR coregulators via endogenous purification (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yokoyama, Erika Noro, Makoto Kobayashi, Kyoko Shimizu, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: the 100th Annual Meeting of the Endocrine Society ENDO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 核内受容体の新たな転写制御因子の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野呂英理香、小林真、清水恭子、鈴木歩、島弘季、五十嵐和彦、菅原明
  • 学会等名: 第２回次世代生命科学の研究会
• [学会発表] 新たな翻訳後修飾の探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山敦、菅原明
  • 学会等名: 第89会生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 新たな転写複合体同定の試み (2016)
  • 著者名/発表者名: 横山敦
  • 学会等名: 第1回次世代生命科学の研究会
  • 発表場所: 徳島大学（徳島県蔵本町）
  • 年月日: 2016-08-12
  • 招待講演
• [産業財産権] １，３ージオキソラン誘導体 (2019)
  • 発明者名: 菅原明、横山敦、鈴木歩、岩渕好治、土井隆行
  • 権利者名: 菅原明、横山敦、鈴木歩、岩渕好治、土井隆行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-025963
  • 出願年月日: 2019