消化管分化の制御による胃癌治療の可能性の追求

• 研究課題/領域番号: 16K08612
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山道 信毅 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30463897)
• 研究協力者: 冨田 秀太 ; 稲田 健一
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 胃癌 / 消化管分化 / 癌 / 発現・制御 / 内科 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

胃癌細胞株にCDXによる腸分化誘導を起こすことによって、胃癌細胞が増殖停止を発見した。CDX関連遺伝子プローブマーカーを選定し、多数の胃癌症例の遺伝子発現データを解析したところ、マーカー陽性胃癌の遺伝子発現は陰性胃癌に比べて明らかに非癌粘膜に近く、CDX発現による腸分化誘導が、胃癌においてがん抑制的に機能することを証明した（Cancer Sci 2018, 109: 3853）。また、この実験過程で、消化管腫瘍の微少な生検検体（約10μg）から、極めて正確に網羅的な遺伝子発現解析を施行する手法の開発に成功した（J Gastroenterol 2018, 54: 131）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

切除が唯一の根治療法とされている胃癌が、分化誘導によって制御できることを発見し、薬物療法に繋がりうる新たな可能性を報告した。また、これまで様々な分類がなされてきた胃癌分類において、予後・悪性度の予測や治療方針の決定の有用性が期待される「消化管分化の視点に基く新しい分類（CDX発現に基づく胃癌分類）」について、詳細な遺伝子発現データの解析に基いた提唱を行った。さらに、消化管腫瘍の微少な生検検体から正確に網羅的な遺伝子発現解析を施行する手法の開発に成功し、将来のオーダーメイド医療（網羅的な遺伝子発現解析に基づく病態予測・治療プラン決定）の基盤となる医療技術を確立した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of marker genes and pathways specific to precancerous duodenal adenomas and early stage adenocarcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Yoshiki、Yamamichi Nobutake、Tomida Shuta、Takeuchi Chihiro、Kageyama-Yahara Natsuko、Takahashi Yu、Shiogama Kazuya、Inada Ken-ichi、Ichinose Masao、Fujishiro Mitsuhiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 2 ページ: 131-140
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1489-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of gastritis by a deep convolutional neural network from double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography (2019)
  • 著者名/発表者名: Togo Ren、Yamamichi Nobutake、Mabe Katsuhiro、Takahashi Yu、Takeuchi Chihiro、Kato Mototsugu、Sakamoto Naoya、Ishihara Kenta、Ogawa Takahiro、Haseyama Miki
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 4 ページ: 321-329
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1514-7
  • NAID: 120006820165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastroesophageal Reflux Disease-Related Disorders of Systemic Sclerosis Based on the Analysis of 66 Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Rie、Yamamichi Nobutake、Shimamoto Takeshi、Sumida Hayakazu、Takahashi Yu、et al.
  • 雑誌名: Digestion 巻: 98 号: 4 ページ: 201-208
  • DOI: 10.1159/000489848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Gastric Markers Is Associated with Malignant Potential of Nonampullary Duodenal Adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minatsuki C, Yamamichi N, Inada KI, Takahashi Y, Sakurai K, Shimamoto T, Tsuji Y, Shiogama K, Kodashima S, Sakaguchi Y, Niimi K, Ono S, Niwa T, Ohata K, Matsuhashi N, Ichinose M, Fujishiro M, Tsutsumi Y, Koike K.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 10 号: 10 ページ: 2617-2625
  • DOI: 10.1007/s10620-018-5179-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transparency-enhancing technology allows three-dimensional assessment of gastrointestinal mucosa: A porcine model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Ono S, Ushiku T, Kudo Y, Ikemura M, Kageyama N, Yamamichi N, Fujishiro M, Someya T, Fukayama M, Koike K, Onodera H.
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 68 号: 2 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1111/pin.12627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transduced caudal-type homeobox (CDX) 2/CDX1 can induce growth inhibition on CDX-deficient gastric cancer by rapid intestinal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Chiemi、Yamamichi Nobutake、Tomida Shuta、Takahashi Yu、Kageyama-Yahara Natsuko、Sakurai Kouhei、Takeuchi Chihiro、Inada Ken-ichi、Shiogama Kazuya、Nagae Genta、Ono Satoshi、Tsuji Yosuke、Niimi Keiko、Fujishiro Mitsuhiro、Aburatani Hiroyuki、Tsutsumi Yutaka、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3853-3864
  • DOI: 10.1111/cas.13821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sessile serrated adenoma detection rate is correlated with adenoma detection rate (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Daisuke、Tsuji Yosuke、Shinozaki Tomohiro、Sakaguchi Yoshiki、Minatsuki Chihiro、Kinoshita Hiroto、Niimi Keiko、Ono Satoshi、Hayakawa Yoku、Yoshida Shuntaro、Yamada Atsuo、Kodashima Shinya、Yamamichi Nobutake、Hirata Yoshihiro、Ushiku Tetsuo、Fujishiro Mitsuhiro、Fukayama Masashi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: World J Gastrointest Oncol 巻: 10 号: 3 ページ: 82-90
  • DOI: 10.4251/wjgo.v10.i3.82
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nectin1 expression is frequently decreased in gastric cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yamamichi N, Inada KI, Shiogama K, Sakurai K, Takeuchi C, Mizutani Y, Tsutsumi Y, Koike K.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 10 号: 10 ページ: 557-562
  • DOI: 10.1111/pin.12721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum anti-Helicobacter pylori antibody titer and its association with gastric nodularity,atrophy,and age: A cross-sectional study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyoshima, O., Nishizawa, T., Sakitani, K., Yamakawa, T., Takahashi, Y., Yamauchi, N., Hata, K., Seto, Y., Koike, K., Watanabe, H., Suzuki, H.
  • 雑誌名: World J. Gastroenterol. 巻: 24 号: 35 ページ: 4061-4068
  • DOI: 10.3748/wjg.v24.i35.4061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric polyps diagnosed by double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography mostly arise from the Helicobacter pylori-negative stomach with low risk of gastric cancer in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi C, Yamamichi N, Shimamoto T, Takahashi Y, Mitsushima T, Koike K.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 号: 2 ページ: 314-321
  • DOI: 10.1007/s10120-016-0607-3
  • NAID: 40021129497
  • 査読あり
• [雑誌論文] High impact of methylation accumulation on metachronous gastric cancer: 5-year follow-up of a multicentre prospective cohort study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Nakajima T, Oda I, Shimazu T, Yamamichi N, Maekita T, Asada K, Yokoi C, Ando T, Yoshida T et al
  • 雑誌名: GUT 巻: in press 号: 9 ページ: 1721-1723
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Columnar Metaplasia in Three Types of Surgical Mouse Models of Esophageal Reflux. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terabe F, Aikou S, Aida J, Yamamichi N, Kaminishi M, Takubo K, Seto Y, Nomura S.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 4 号: 1 ページ: 115-123
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.03.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of endoscopic submucosal dissection using a new endosurgical knife DN-D2718B: a first clinical feasibility study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Fujishiro M, Kataoka Y, Saito I, Shichijo S, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Yamaguchi D, Niimi K, Ono S, Kodashima S, Yamamichi N, Koike K.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 5 号: 07 ページ: E670-E674
  • DOI: 10.1055/s-0043-111720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of image-enhanced endoscopic technology using advanced diagnostic endoscopy for the detection of early gastric cancer: a pilot study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi D, Kodashima S, Fujishiro M, Ono S, Niimi K, Mochizuki S, Tsuji Y, Asada-Hirayama I, Sakaguchi Y, Shichijo S, Minatsuki C, Yamamichi N, Koike K.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: 5 号: 09 ページ: E825-E833
  • DOI: 10.1055/s-0043-113632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of upper gastrointestinal endoscopy, double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography, and the titer of serum anti-Helicobacter pylori IgG focusing on the diagnosis of atrophic gastritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Hirano C, Takahashi Y, Minatsuki C, Nakayama C, Matsuda R, Shimamoto T, Takeuchi C, Kodashima S, Ono S, Tsuji Y, Fujishiro M, Wada R, Mitsushima T, Koike K.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 19 号: 2 ページ: 670-675
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0515-y
  • NAID: 40020836534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atrophic gastritis and enlarged gastric folds diagnosed by double-contrast upper gastrointestinal barium X-ray radiography are useful to predict future gastric cancer development based on the 3-year prospective observation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamichi N, Hirano C, Ichinose M, Takahashi Y, Minatsuki C, Matsuda R, Nakayama C, Shimamoto T, Kodashima S, Ono S et al:
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 号: 3 ページ: 1016-1022
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0558-0
  • NAID: 40020882076
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Incidence of and risk factors for metachronous gastric cancer after endoscopic resection and successful Helicobacter pylori eradication: results of a large-scale, multicenter cohort study in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mori G, Nakajima T, Asada K, Shimazu T, Yamamichi N, Maekita T, Yokoi C, Fujishiro M, Gotoda T, Ichinose M et al
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 号: 3 ページ: 911-918
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0544-6
  • NAID: 40020881816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful closure of a large perforation during colorectal endoscopic submucosal dissection by application of polyglycolic acid sheets and fibrin glue. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Yamamichi N, Fujishiro M, Koike K.
  • 雑誌名: Gastrointest Endos. 巻: 84 号: 2 ページ: 374-375
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.03.787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triamcinolone Injection and Shielding with Polyglycolic Acid Sheets and Fibrin Glue for Postoperative Stricture Prevention after Esophageal Endoscopic Resection: A Pilot Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Fujishiro M, Kataoka Y, Takeuchi C, Yakabi S, Saito I, Shichijo S, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Yamaguchi D, Niimi K, Ono S, Kodashima S, Yamamichi N, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 111 号: 4 ページ: 581-583
  • DOI: 10.1038/ajg.2016.60
  • 査読あり
• [学会発表] 逆流性食道炎有病率の四半世紀の変遷とピロリ菌感染との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 消化管分化と胃癌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: 第5回Smart-C (Specific Molecule Antiviral tReatment Tokyo Hepatitis C)
  • 招待講演
• [学会発表] 酸関連疾患の四半世紀の変遷、今後の胃酸分泌抑制剤の戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: 第43回日本外科連合学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Helicobacter pylori と 上部消化管疾患――最新の疫学的動向、感染診断のトピックス (2018)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: JDDW2018
  • 招待講演
• [学会発表] 胃X線検査で診断される「慢性胃炎」―― エビデンスと現状・未来 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅
  • 学会等名: 第25回関西消化管造影懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] 胃Ｘ線検査で診断される胃ポリープの背景因子の解析，胃癌発症リスクとの関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山道信毅、高橋悠
  • 学会等名: JDDW2016
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-11-03
• [図書] X線と内視鏡の比較で学ぶH.pylori胃炎診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: ピロリ菌感染を考慮した胃がん検診研究会
  • 総ページ数: 168
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830621048
• [備考] 東京大学消化器内科 消化管グループ 第406（旧108）研究室の基礎研究の紹介
  • URL: https://www.todai-shoukakan.com/cont5/33.html
• [備考] 東京大学消化器内科 消化管グループ ホームページ
  • URL: https://www.todai-shoukakan.com/index.html
• [備考] 東京大学消化器内科消化管グループ 基礎・疫学研究の紹介
  • URL: http://www.todai-shoukakan.com/cont5/main.html