炎症を伴う腸管上皮修復過程におけるWnt5aシグナルの機能解明

• 研究課題/領域番号: 16K08623
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 佐藤 朗 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (70464302)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Wnt5a / 腸管炎症 / 上皮修復 / 大腸がん / 線維芽細胞

研究成果の概要

本研究では、薬剤誘導性Wnt5aコンディショナルノックアウトマウスを用いて実験を行い、炎症を伴う腸管上皮修復過程においてWnt5aを欠損させると回復度合いが減弱することから、Wnt5aシグナルがこの過程を促進することを明らかにした。さらに、発がん剤アゾキシメタン投与とその後のDSS投与によって誘発される大腸がん形成過程でも、Wnt5aシグナルは腫瘍形成を促進することが明らかになった。また、ヒトとマウスの腸管炎症病態では潰瘍部に集積した線維芽細胞でWnt5aが高発現するが、そのWnt5aの発現制御にはTGF-βシグナルが関与することが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、腸管炎症病態におけるWnt5aの発現制御機構の一端が個体レベルで明らかになり、さらに高発現したWnt5aが炎症病態からの上皮修復過程を増強するばかりでなく、炎症を背景とした大腸がん形成を促進することが明らかになった。そのため、本研究は、Wnt5aシグナルが炎症応答やがんの浸潤・転移ばかりでなく、上皮細胞（がん細胞）の増殖にも関与することが示されたため、学術的に意義が深く、がんを標的とした医療の推進にも貢献するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 1 promotes tumor metastasis by enhancing cell migration via copine-III and Rac1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ahmat Amin MKB, Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Kurita S, Ito M, Maeda T, Yoshida T, Sakaue T, Higashiyama S, Kawauchi A, Ogita H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 40 ページ: 5416-5434
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0286-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 1 promotes tumor metastasis by enhancing cell migration via copine-III and Rac1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ahmat Amin, M.K.B., Shimizu, A., Zankov, D.P., Sato, A., Kurita, S., Ito, M., Maeda, T., Yoshida, T., Sakaue, T., Higashiyama, S., Kawauchi, A., and Ogita, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apical secretion of Wnt1 in polarized epithelial cells is regulated by exocyst-mediated trafficking. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Sato, A., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 162 号: 5 ページ: 317-326
  • DOI: 10.1093/jb/mvx035
  • NAID: 40021394825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Effects of Myocardial Afadin on Pressure Overload-Induced Compensated Cardiac Hypertrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Zankov, D.P., Sato, A., Shimizu, A., and Ogita, H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1862-1870
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0394
  • NAID: 130006219260
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathophysiological implications of dipeptidyl peptidases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Ogita H.
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: - 号: 8 ページ: 843-849
  • DOI: 10.2174/1389203718666170329104936
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Wnt5aシグナルは炎症を背景とした大腸がん形成に促進的に作用する (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 朗、前原 奈都美、扇田 久和、菊池 章
  • 学会等名: 第３９回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [備考] 滋賀医科大学 生化学・分子生物学講座 分子病態生化学部門
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqbioch2/