神経保護・再生におけるDock3の機能解析

• 研究課題/領域番号: 16K08635
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
• 研究協力者: 原田 高幸 ; 郭 暁麗 ; 木村 敦子
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: Dock3 / 神経変性 / 神経再生 / 神経保護・軸索再生 / Dock family / 神経変性疾患 / Dockファミリー / 緑内障 / アルツハイマー病 / Dockファミリー分子 / Dock family protein

研究成果の概要

野生型マウスに視神経切断処置を施した後の軸索再生効果と神経細胞死の抑制効果について、アデノ随伴ウィルス(AAV)を利用した遺伝子治療の影響を検討した。DOCK3の上流にであるTrkBシグナルを遺伝子治療によって活性化すると視神経の軸索再生を促進されることを見出し学会等で発表を行った。また、同遺伝子治療では網膜神経節細胞の細胞死を抑制する効果があることも確認した。さらに緑内障モデルマウスにおいても同様に網膜神経節細胞の細胞死が抑制されていることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経細胞の再生はこれまで非常に困難であると考えられてきた。しかし、本研究によって遺伝子治療などを活用して細胞内シグナル伝達を活性化することにより、軸索が再生することが改めて確認された。多発性硬化症、緑内障、脊髄損傷などの神経軸索が障害をうける疾病などに対して、遺伝子治療を活用した新たな治療法として有益な情報をもたらすことが推測される。

研究成果

• [雑誌論文] Differential effects of N-acetylcysteine on retinal degeneration in two mouse models of normal tension glaucoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiroki、Namekata Kazuhiko、Kimura Atsuko、Shitara Hiroshi、Guo Xiaoli、Harada Chikako、Mitamura Yoshinori、Harada Takayuki
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 10 号: 2 ページ: 75-75
  • DOI: 10.1038/s41419-019-1365-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Variants in DOCK3 cause developmental delay and hypotonia (2019)
  • 著者名/発表者名: Wiltrout Kimberly、Ferrer Alejandro、van de Laar Ingrid、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki、 Klee Eric W.、Zimmerman Michael T.、Cousin Margot A.、Kempainen Jennifer L.、Babovic- Vuksanovic Dusica、van Slegtenhorst Marjon A.、Aarts-Tesselaar Coranne D.、Schnur Rhonda E.、 Andrews Marisa、Shinawi Marwan
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1225-1234
  • DOI: 10.1038/s41431-019-0397-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Recent advances in genetically modified animal models of glaucoma and their roles in drug repositioning (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Chikako、Kimura Atsuko、Guo Xiaoli、Namekata Kazuhiko、Harada Takayuki
  • 雑誌名: British Journal of Ophthalmology 巻: 103 号: 2 ページ: 161-166
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2018-312724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of neuritin in retinal ganglion cell death in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y, Namekata K, Shimada T, Guo X, Kimura A, Harada C, Saito A, Yamagata K, Harada T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 10132-10132
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28425-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical ripasudil suppresses retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa K, Namekata K, Azuchi Y, Sano H, Guo X, Kimura A, Harada C, Mitamura Y, Harada T
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 59 ページ: 2080-2089
  • NAID: 120006956850
  • 査読あり
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system regulates neurodegeneration in a mouse model of optic neuritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Harada C. & Harada T
  • 雑誌名: American journal of pathology 巻: 187 号: 12 ページ: 2876-2885
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.08.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone suppresses retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaiwa K., Namekata K., Azuchi Y., Guo X., Kimura A., Harada C., Mitamura Y. & Harada T
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 8 号: 7 ページ: e2934-e2934
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Edaravone prevents retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama G, Azuchi Y, Guo X, Noro T, Kimura A, Harada C, *Namekata K, Harada T
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology & Visual Science 巻: 58 号: 11 ページ: 4908-4914
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22250
  • 査読あり
• [雑誌論文] Purinergic dysregulation causes hypertensive glaucoma-like optic neuropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinozaki Y, Kashiwagi K, Namekata K, Takeda A, Ohno N, Robaye B, Harada T, Iwata T, *Koizumi S
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 19
  • DOI: 10.1172/jci.insight.93456
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Nishigaki, A., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 639 ページ: 82-87
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.057
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura A, Namekata K, Guo X, Harada C, Harada T
  • 雑誌名: Histology and Histopathology 巻: 32 ページ: 215-221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Noro, T., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2017 号: 1 ページ: 2817252-2817252
  • DOI: 10.1155/2017/2817252
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo, X., Kimura, A., Azuchi, Y., Akiyama, G., Noro, T., Harada, C., Namekata, K., Harada, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 33950-33950
  • DOI: 10.1038/srep33950
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] カロリー制限は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 郭暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸.
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 120 ページ: 871-871
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, A., Namekata, K., Guo, X., Harada, C., Harada, T.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 号: 9 ページ: 1584-1584
  • DOI: 10.3390/ijms17091584
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] グリア細胞におけるTrkB受容体シグナルは視神経外傷後の神経保護を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子、安土ゆり子、野呂隆彦、郭暁麗、木村敦子、行方和彦、原田高幸.
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 120 ページ: 139-139
• [雑誌論文] Spermidineは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 野呂隆彦、行方和彦、安土ゆり子、木村敦子、郭暁麗、原田知加子、中野匡、常岡寛、原田高幸
  • 雑誌名: 日眼会誌 巻: 120 ページ: 56-56
• [学会発表] Spontaneous normal tension glaucoma in aged marmosets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Takahiko Noro, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Nanako Hashimoto, Keiko Moriya-Ito, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Tadashi Nakano, Takashi Inoue, Erika Sasaki.
  • 学会等名: 8th World Glaucoma Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Topical ripasudil prevents retinal ganglion cell death in a mouse model of normal tension glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Kei Akaiwa, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Yoshinori Mitamura.
  • 学会等名: 13th European Glaucoma Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Loss of neuritin accelerates RGC loss and retinal degeneration in adult mice following optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Kazuhiko Namekata, Tadayuki Shimada, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Atsuko Nishigaki, Kanato Yamagata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 48th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] Can valproic acid treat neurodegenerative diseases? (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kimura, Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Yuriko Azuchi, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: International Conference on Neurovascular and Neurodegenerative Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DOCK8 regulates microglial activity in neuroinflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Xiaoli Guo, Atsuko Kimura, Nobutaka Arai, Chikako Harada, Takayuki Harada,
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会
• [学会発表] Dock10 deficiency reduces neuroinflammation in optic neuritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: ARVO Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 正常眼圧緑内障モデルマウスを用いたEdaravoneによる網膜神経節細胞保護効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤岩慶、行方和彦、安土ゆり子、郭 暁麗、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２２回 日本眼科学会総会
• [学会発表] 神経炎症におけるDock8の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、郭暁麗、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸.
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会総会学術研究会
• [学会発表] Role of glial and neuronal TrkB signaling in protection of retinal ganglion cells following optic nerve injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Azuchi, Atsuko Kimura, Chikako Harada, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 47 th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] 透明化組織の立体イメージング (2017)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦、原田高幸.
  • 学会等名: 第58回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞種特異的なASK1遺伝子の欠損が神経炎症に与える影響の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭暁麗、行方和彦、木村敦子、原田知加子、新井信隆、原田高幸
  • 学会等名: 第５８回日本神経病理学会総会
• [学会発表] カロリー制限による正常眼圧緑内障モデルにおける網膜神経節細胞及び視機能の保護. (2017)
  • 著者名/発表者名: 郭暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２１回日本眼科学会総会
• [学会発表] コモン・マーモセットを用いた緑内障研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 野呂隆彦、行方和彦、木村敦子、中野匡、常岡寛、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２１回日本眼科学会総会
• [学会発表] 視神経挫滅モデルマウスにおけるエダラボンの神経保護効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山悟一、安土ゆり子、行方和彦、原田高幸.
  • 学会等名: 第１２１回日本眼科学会総会
• [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Akiyama G., Azuchi Y., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Guo X., Kimura A., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: 46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-11-13
  • 国際学会
• [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Azuchi Y., Noro T., Akiyama G., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. & Harada T.
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-07-22
  • 国際学会
• [学会発表] Valproic acid suppresses retinal ganglion cell death in mouse models of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Azuchi Y., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
  • 国際学会
• [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noro T., Namekata K., Kimura A., Guo X., Azuchi Y., Harada C. & Harada, T.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
  • 国際学会
• [学会発表] Combinatorial therapy with ASK1 deficiency and valproic acid in a murine model of multiple sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. & Harada T.
  • 学会等名: 14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都世田谷区）
  • 年月日: 2016-06-30
  • 国際学会
• [学会発表] Neuroprotective effects of valproic acid in mouse models of normal tension glaucoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • 学会等名: TOBIRA 第５回研究交流フォーラム
  • 発表場所: 御茶ノ水ソラシティ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-05-23
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸.
  • 学会等名: 第120回 日本眼科学会総会 日本眼科学会学術奨励賞記念講演
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-04-09
• [備考] プロジェクト研究等 医学研で行われている研究活動
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html
• [備考] 網膜・視神経変性疾患の病態解明と治療法
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/index.html
• [備考] 未来を話そう! プロジェクト研究の紹介
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/to-tomin/to-pro26.html
• [備考] プロジェクト研究等 医学研で行われている研究活動
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/retina.html