研究課題
基盤研究(C)
Toll様受容体が介する自然免疫シグナルの慢性的変化は、アルツハイマー病をはじめとする多くの加齢依存性神経変性疾患の病態に寄与すると考えられている。本研究では、ショウジョウバエを用いて神経変性に対するToll様受容体の作用について解析した。その結果、9種類のToll様受容体のうち、Toll-9が加齢、またはタウタンパク質の蓄積の過程で活性化され、神経変性を増悪化させる作用をもつ可能性が示唆された。さらに、グリア細胞でTl/Toll、18w/Toll-2、Toll-6の発現を抑制すると加齢依存的に神経変性が惹起され、一部のToll様受容体はハエ脳で神経保護的な作用を有することも分かった。
多くの加齢依存性神経変性疾患において、脳内での炎症反応の慢性的亢進が病態の進行と密接に関連すると考えられ、グリア細胞における免疫シグナルが治療薬標的として注目されている。Toll様受容体は自然免疫において重要な役割を担うが、その変化が神経変性へ及ぼす影響は明らかでない。本研究の結果から、ヒトのToll様受容体と最も相同性が高いToll-9の活性化が、加齢、またはタウにより惹起される神経変性を促進することが示された。一方で、一部のToll様受容体は神経保護的作用を有する可能性も分かり、Toll様受容体がアルツハイマー病等の神経変性疾患の発症機序の理解から治療法の開発につながる可能性が示された。
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