性ホルモンによる乳癌組織内マクロファージの分化制御を探る

• 研究課題/領域番号: 16K08645
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 高木 清司 東北大学, 医学系研究科, 講師 (80595562)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 乳癌 / マクロファージ / アンドロゲン / 浸潤能 / 癌 / 免疫

研究成果の概要

乳癌組織浸潤マクロファージと乳癌局所で合成されるアンドロゲンとの関連を解析した。免疫染色の結果、マクロファージの浸潤はアンドロゲン合成酵素が高発現する症例において強い予後不良因子となり、アンドロゲンがマクロファージの悪性形質を増強させる可能性が示唆された。一方、単球系白血病細胞THP-1から分化させたマクロファージにアンドロゲンを暴露したところ、ケモカインであるCCL5の発現が亢進した。また、CCL5によって乳癌培養細胞MCF-7の浸潤能が亢進した。
以上より、マクロファージにアンドロゲンが作用してCCL5の発現が誘導され、乳癌細胞の浸潤能が亢進することにより転移・再発をきたすと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はアンドロゲン受容体が乳癌組織浸潤マクロファージに発現することを初めて明らかにし、マクロファージの悪性形質においてアンドロゲンが重要であることを示した。これはが間質細胞におけるアンドロゲンの重要性を示唆する重要な知見である。また、その分子メカニズムとしてCCL5の発現誘導による浸潤能の亢進が示唆され、CCL5が乳癌の治療標的となる可能性が示唆された。
一方、マクロファージの浸潤は様々な固形腫瘍においてみられ、腫瘍内アンドロゲン合成は前立腺癌や子宮内膜癌でも報告されている。したがって、本研究の知見はこれらの腫瘍においても応用可能と考えられ、横断的な研究という発展性を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] OLFM4, LY6D and S100A7 as potent markers for distant metastasis in estrogen receptor‐positive breast carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Mayama Kiyoshi Takagi Hiroyoshi Suzuki Ai Sato Yoshiaki Onodera Yasuhiro Miki Minako Sakurai Takanori Watanabe Kazuhiro Sakamoto Ryuichi Yoshida Takanori Ishida Hironobu Sasano Takashi Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 10 ページ: 3350-3359
  • DOI: 10.1111/cas.13770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relaxin 2/RXFP1 Signaling Induces Cell Invasion via the β-Catenin Pathway in Endometrial Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fue M, Miki Y, Takagi K, Hashimoto C, Yaegashi N, Suzuki T, Ito K.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 8 ページ: 2438-2450
  • DOI: 10.3390/ijms19082438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 Expression Is Induced by Androgen Signaling in Endometrial Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto C, Miki Y, Tanaka S, Takagi K, Fue M, Doe Z, Li B, Yaegashi N, Suzuki T, Ito K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 4 ページ: 1139-1152
  • DOI: 10.3390/ijms19041139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARHGAP15 in Human Breast Carcinoma: A Potent Tumor Suppressor Regulated by Androgens (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi Kiyoshi、Miki Yasuhiro、Onodera Yoshiaki、Ishida Takanori、Watanabe Mika、Sasano Hironobu、Suzuki Takashi
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 号: 3 ページ: 804-804
  • DOI: 10.3390/ijms19030804
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The reduction of heparan sulphate in the glomerular basement membrane does not augment urinary albumin excretion (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Aoki, Akiko Saito-Hakoda, Takeo Yoshikawa, Kyoko Shimizu, Kiyomi Kisu, Susumu Suzuki, Kiyoshi Takagi, Shuji Mizumoto, Shuhei Yamada, Toin H. van Kuppevelt, Atsushi Yokoyama, Taiji Matsusaka, Hiroshi Sato, Sadayoshi Ito, and Akira Sugawara
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 号: 1 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx218
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The interplay of endocrine therapy, steroid pathways and therapeutic resistance: Importance of androgen in breast carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi Kiyoshi、Miki Yasuhiro、Ishida Takanori、Sasano Hironobu、Suzuki Takashi
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 466 ページ: 31-37
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction with adipocyte stromal cells induces breast cancer malignancy via S100A7 upregulation in breast cancer microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Minako、Miki Yasuhiro、Takagi Kiyoshi、Suzuki Takashi、Ishida Takanori、Ohuchi Noriaki、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. 巻: 19 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13058-017-0863-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62/sequestosome 1 in human colorectal carcinoma as a potent prognostic predictor associated with cell proliferation (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Shun、Karasawa Hideaki、Suzuki Takashi、Yabuuchi Shinichi、Takagi Kiyoshi、Aizawa Takashi、Onodera Yoshiaki、Nakamura Yasuhiro、Watanabe Mika、Fujishima Fumiyoshi、Yoshida Hiroshi、Morikawa Takanori、Sase Tomohiko、Naitoh Takeshi、Unno Michiaki、Sasano Hironobu
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 6 号: 6 ページ: 1264-1274
  • DOI: 10.1002/cam4.1093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytochrome c1 in ductal carcinoma in situ of breast associated with proliferation and comedo necrosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Chishiki Mayuko、Takagi Kiyoshi、Sato Ai、Miki Yasuhiro、Yamamoto Yuta、Ebata Akiko、Shibahara Yukiko、Watanabe Mika、Ishida Takanori、Sasano Hironobu、Suzuki Takashi
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 号: 7 ページ: 1510-1519
  • DOI: 10.1111/cas.13251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hexokinase 2 in colorectal cancer: a potent prognostic factor associated with glycolysis, proliferation and migration (2017)
  • 著者名/発表者名: Katagiri M, Karasawa H, Takagi K, Nakayama S, Yabuuchi S, Fujishima F, Naitoh T, Watanabe M, Suzuki T, Unno M, Sasano H
  • 雑誌名: Histol Histopathol. 巻: 32 ページ: 351-360
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TACC2 (transforming acidic coiled-coil protein 2) in breast carcinoma as a potent prognostic predictor associated with cell proliferation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onodera Y, Takagi K, Miki Y, Takayama KI, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Inoue S, Sasano H, Suzuki T.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 5 号: 8 ページ: 1973-1982
  • DOI: 10.1002/cam4.736
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CITED2 in breast carcinoma as a potent prognostic predictor associated with proliferation, migration and chemoresistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Minemura H, Takagi K, Sato A, Takahashi H, Miki Y, Shibahara Y, Watanabe M, Ishida T, Sasano H, Suzuki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 12 ページ: 1898-1908
  • DOI: 10.1111/cas.13081
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-tumor immunity elicited by direct intratumoral administration of a recombinant adenovirus expressing either IL-28A/IFN-λ2 or IL-29/IFN-λ1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Tagawa M, Takagi K, Tsukamoto H, Tomioka Y, Suzuki T, Nishioka Y, Ohrui T, Numasaki M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 23(8) 号: 8 ページ: 266-277
  • DOI: 10.1038/cgt.2016.29
  • 査読あり
• [学会発表] 乳癌における5α-reductase type 3の発現意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木清司、佐藤和、井上直紀、笹野公伸、鈴木貴
  • 学会等名: 第19回ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 子宮内膜癌組織におけるホルモン濃度とKluppel-like factor 5の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三木康宏、吉田伶奈、高木清司、鈴木貴、伊藤潔
  • 学会等名: 第19回ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 乳癌におけるCytokeratin 19の発現局在の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩渕 英里奈, 三木 康宏, 金井 綾子, 高木 清司, 鈴木 貴, 石田 孝宣, 笹野 公伸
  • 学会等名: 第59回日本組織細胞化学会総会
• [学会発表] Intratumoral Level Of Dehydroepiandrosterone And Its Role In Endometrial Cancer Cell Proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Rena Yoshida, Yasuhiro Miki, Misaki Fue, Sairi Takahashi, Kiyoshi Takagi, Takashi Suzuki, Kiyoshi Ito
  • 学会等名: ENDO2018
• [学会発表] Intratumoral Steroid Hormone And Kruppel-Like Factor 5 Expression In Endometrial Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Miki, Misaki Fue, Rena Yoshida, Moeri Shimizu, Kiyoshi Takagi, Takashi Suzuki, Kiyoshi Ito
  • 学会等名: ENDO2018
• [学会発表] 子宮内膜癌におけるDehydroepiandrosterone(DHEA)の作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 伶奈, 三木 康宏, 笛 未崎, 高木 清司, 鈴木 貴, 伊藤 潔
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 乳癌組織における腫瘍随伴マクロファージに対するアンドロゲンの影響の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 正康, 高木 清司, 三木 康宏, 石田 孝宣, 笹野 公伸, 鈴木 貴
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 乳癌進行におけるOLFM4の役割の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小野寺 好明, 高木 清司, 真山 晃史, 三木 康宏, 笹野 公伸, 鈴木 貴
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 2017331915 乳癌におけるcarcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6および8の発現意義の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩渕 英里奈, 三木 康宏, 高木 清司, 小野寺 好明, 柴原 裕紀子, 鈴木 貴, 笹野 公伸
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 子宮内膜癌における Dehydroepiandrosterone (DHEA) の作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田伶奈、高橋彩理、 三木康宏、笛 未崎、髙木清司、鈴木貴、 伊藤 潔
  • 学会等名: 第18回ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 乳癌組織における腫瘍随伴マクロファージに対するアンドロゲンの影響の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正康、高木清司、三木康宏、石田孝宣、笹野公伸、鈴木貴
  • 学会等名: 第18回ホルモンと癌研究会
• [学会発表] 乳癌における遠隔転移に関連するOLFM4、LY6、S100A7の免疫局在 (2017)
  • 著者名/発表者名: 真山晃史、鈴木博義、高木清司、小野寺好明、渡邉隆紀、三木康宏、坂元和宏、吉田龍一、石田孝宣、笹野公伸、鈴木貴
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 子宮内膜癌組織におけるコルチゾールによるaromataseの誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三木康宏、高木清司、笛未崎、鈴木貴、笹野公伸、伊藤潔
  • 学会等名: ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 倉敷市（倉敷アイビースクエア）
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] 乳癌微小環境における27-hydroxycholesterolを介した癌細胞と脂肪細胞の相互作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 櫻井美奈子、石際康平、三木康宏、高木清司、鈴木貴、笹野公伸
  • 学会等名: ホルモンと癌研究会
  • 発表場所: 倉敷市（倉敷アイビースクエア）
  • 年月日: 2016-06-24
• [学会発表] Increased Androgen Actions in Breast Carcinoma Following Aromatase Inhibitor Treatment (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Takagi
  • 学会等名: アメリカ内分泌学会
  • 発表場所: アメリカ（ボストン）
  • 年月日: 2016-04-01
  • 招待講演
• [学会発表] A Potential Role of Endogenous SERM, 27-Hydroxy Cholesterol Synthesizing Enzyme, CYP27A1 in Breast Tumor Microenvironment (2016)
  • 著者名/発表者名: Minako Sakurai, Yasuhiro Miki, Kiyoshi Takagi, Takashi Suzuki, Hironobu Sasano
  • 学会等名: アメリカ内分泌学会
  • 発表場所: アメリカ（ボストン）
• [学会発表] Effect of intratumoral cortisol on aromatase expression in cancer stromal cells of endometrium (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Miki, Misaki Fue, Kiyoshi Takagi, Takashi Suzuki, Hironobu Sasano, Kiyoshi Ito
  • 学会等名: アメリカ内分泌学会
  • 発表場所: アメリカ（ボストン）