難治性消化器癌におけるＳＥＴ関連ヒストンメチル化修飾酵素の分子病理学的検討

• 研究課題/領域番号: 16K08647
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 秋山 好光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (80262187)
• 研究分担者: 田中 真二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30253420) ; 島田 周 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20609705)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: エピジェネティクス / エピゲノム / ヒストン修飾 / メチル化 / 難治性消化器癌 / SETドメイン / クロマチン免疫沈降法 / 難治性癌 / ヒストンメチル化

研究成果の概要

本研究では、SETドメインを持つヒストンメチル化修飾因子(酵素)の発現と機能を難治性消化器癌で検討した。SETDB2タンパク質発現は胃癌組織の約40％で高く、かつその患者予後は有意に悪かった。胃癌細胞株でSETDB2を強制発現させると細胞増殖と浸潤能が亢進した。またSETDB2はH3K9のトリメチル化を介して癌抑制遺伝子WWOXとCADM1の発現を減少させた。以上よりSETDB2は機能的に癌促進的役割を持ち、癌の悪性度亢進に働くことが示唆された。胃癌でのヒストン修飾酵素PRMT6高発現および膵癌でのKDM6A発現低下も明らかにした。また臨床検体を用いたクロマチン免疫沈降法の条件確立を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

エピゲノム研究分野において、ヒストン修飾異常の解析が進んでいる。SETDB1やEZH2などのSETドメイン含有酵素の異常が多くの癌で報告され、その阻害剤の研究が進んでいる。SETDB2に関しては全く不明であったが、本研究でSETDB2の高発現、および癌促進的が明らかになったことで、今後、この酵素に着目した治療薬の開発につながると期待できる。臨床検体におけるヒストン修飾解析は培養細胞株に比べて困難であったが、本研究でその条件設定を行い癌組織でもヒストン修飾変化を解析できるようになった。

研究成果

• [国際共同研究] Peking University(China)
• [国際共同研究] Seoul National University(韓国)
• [雑誌論文] Loss of ARID1A induces a stemness gene ALDH1A1 expression with histone acetylation in the malignant subtype of cholangiocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshino J, Akiyama Y, Shimada S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Yamaoka S, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: in press 号: 6 ページ: 0000-0000
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ヒストン修飾 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光
  • 雑誌名: 週刊 医学のあゆみ 巻: 272 ページ: 10-16
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Asymmetric dimethylation at histone H3 arginine 2 by PRMT6 in gastric cancer progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno K, Akiyama Y, Shimada S, Nakagawa M, Tanioka T, Inokuchi M, Yamaoka S, Kojima K, Tanaka S.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 40 号: 1 ページ: 15-26
  • DOI: 10.1093/carcin/bgy147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive molecular characterization of liver cancer and inheritance of the phenotypic traits during tumor recurrence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Mogushi K, Akiyama Y, Furuyama T, Watanabe S, Ogura T, Ogawa K, Ono H, Mitsunori Y, Ban D, Kudo A, Arii S, Tanabe M, Wands JR, Tanaka S.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 40 ページ: 457-470
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.12.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A subset of diffuse-type gastric cancer is susceptible to mTOR inhibitors and checkpoint inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H、Kim SK、Koh J、Lee HS、Sasaki Y、Yamashita K、Nishikawaji T、Shimada S、Akiyama Y、Byeon SJ、Bae DH、Okuno K、Nakagawa M、Tanioka T、Inokuchi M、Kawachi H、Tsuchiya K、Kojima K、Tokino Takashi、Eishi Y、Kim YS、Kim WH、Yuasa Y、Tanaka S
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 38 号: 1 ページ: 127-127
  • DOI: 10.1186/s13046-019-1121-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 膵神経内分泌腫瘍におけるDAXX/ATRX異常とクロマチン修飾変化. (2019)
  • 著者名/発表者名: 上田浩樹、秋山好光、田中真二.
  • 雑誌名: 肝胆膵 巻: 78 ページ: 39-46
• [雑誌論文] Identification of selective inhibitors for diffuse-type gastric cancer cells by screening of annotated compounds in preclinical models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Mogushi K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nagasaki H, Fukamachi H, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: - 号: 7 ページ: 972-984
  • DOI: 10.1038/s41416-018-0008-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4) Overexpression in Intratumoral Hepatic Stellate Cells within Hepatocellular Carcinoma with Metabolic Risk Factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiyonobu Norimichi、Shimada Shu、Akiyama Yoshimitsu、Mogushi Kaoru、Itoh Michiko、Akahoshi Keiichi、Matsumura Satoshi、Ogawa Kosuke、Ono Hiroaki、Mitsunori Yusuke、Ban Daisuke、Kudo Atsushi、Arii Shigeki、Suganami Takayoshi、Yamaoka Shoji、Ogawa Yoshihiro、Tanabe Minoru、Tanaka Shinji
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 188 号: 5 ページ: 1213-1224
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.01.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor suppressor functions of DAXX through histone H3.3/H3K9me3 pathway in pancreatic NETs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda H, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Serizawa M, Matsumura S, Mitsunori Y, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 巻: 25(6) 号: 6 ページ: 619-631
  • DOI: 10.1530/erc-17-0328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acquired resistance with epigenetic alterations under long-term anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Akiyama Y, Shimada S, Mogushi K, Nakao K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: in press 号: 6 ページ: 1155-1165
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0728
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Meeting Report of the Fifth International Cancer Epigenetics Conference in Beijing, China, October 2016 (2017)
  • 著者名/発表者名: Gao D, Herman JG, Cui H, Jen J, Fuks F, Brock MV, Ushijima T, Croce C, Akiyama Y, Guo M.
  • 雑誌名: Epigenomics 巻: 9 号: 7 ページ: 937-941
  • DOI: 10.2217/epi-2017-0030
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ARID2 modulates DNA damage response in human hepatocellular carcinoma cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oba A, Shimada S, Akiyama Y, Nishikawaji T, Mogushi K, Ito H, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Asahara H, Kaida A, Miura M, Tanabe M, Tanaka S.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: in press 号: 5 ページ: 942-951
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.12.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of histone methyltransferase SETDB2 acts an oncogene in gastric cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 号: 41 ページ: 67251-67265
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11625
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Overexpression of PRMT6 and histone H3 arginine 2 asymmetric dimethylation in gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Okuno K, Shimada S, Tanaka S
  • 学会等名: 2019 Post-A3 Joint Symposium, Cancer Epigenetics and Cancer Stem Cell Biology
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌におけるヒストンアルギニンメチル化タンパク質PRMT6の高発現は予後と悪性度に関与する. (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山 好光, 島田 周, 田中 真二.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌の分子生物学的および免疫学的分類. (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田 周, 秋山 好光, 田中 真二.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 胃癌の増殖、進展におけるPRMT6高発現とヒストンH3アルギニンジメチル化の関与. (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山 好光, 奥野 圭祐, 島田 周, 田中 真二.
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会.
• [学会発表] プレシジョン・メディシンの外科学への応用 ゲノム医療・ゲノム編集時代におけるプレシジョン免疫複合療法. (2019)
  • 著者名/発表者名: 田中 真二, 島田 周, 秋山 好光, 大庭 篤志, 渡辺 秀一, 奥野 圭祐, 水野 裕貴, 上田 浩樹, 吉野 潤, 菅原 了子, 小倉 俊郎, 小川 康介, 光法 雄介, 小野 宏晃, 伴 大輔, 工藤 篤, 大久保 憲一, 小嶋 一幸, 絹笠 祐介, 田邉 稔.
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌における高頻度変異および特異的免疫サブタイプの解明と免疫precision medicine への展開. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中真二、大庭篤志、島田周、秋山好光、小川康介、小野宏晃、光法雄介、伴大輔、工藤篤、田邉稔.
  • 学会等名: 第73 回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] メタボリック関連肝癌の腫瘍内星細胞におけるFABP4 発現亢進の意義. (2018)
  • 著者名/発表者名: 島田周, 千代延記道, 秋山好光, 田中真二.
  • 学会等名: 第77 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肝細胞癌においてDEPDC5 不活化はｐ 62 発現上昇を介してロイシン欠乏に対する抵抗性の獲得に寄与する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野裕貴、島田 周、秋山好光、渡辺秀一、相田知海、小川康介、小野宏晃、光法雄介、伴 大輔、工藤 篤、山岡昇司、田中真二、田邉 稔.
  • 学会等名: 第77 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵内分泌腫瘍においてDAXX はヒストンH3.3/H3K9 トリメチル化を介して癌抑制因子として働く. (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光, 島田周, 田邉稔, 田中真二.
  • 学会等名: 第77 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 低分化型胃がんは、形成過程の異なる２つのクラスターに分類できる. (2018)
  • 著者名/発表者名: 深町博史, 西川路武人, 島田周, 秋山好光, 湯浅保仁, 土屋輝一郎, 田中真二.
  • 学会等名: 第77 回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Molecular mechanisms of SETDB2 histone methyltransferase overexpression in gastric cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] 臨床で活用されているDNAメチル化診断技術とがんの早期発見・治療への期待 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光
  • 学会等名: がん早期診断の最新技術と実用化セミナー
• [学会発表] Expression changes of the histone H3 lysine methyltransferase genes and their function in gastric cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 5th International Cancer Epigenetics Meeting
  • 発表場所: Beijing, 中国
  • 年月日: 2016-10-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] SETDB2 contributes to gastric cancer progression by deregulating the expression of tumor suppressor genes (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Reduced expression and its function of SET7/9, a histone methyltransferase gene, in gastric cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Sakamoto A, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: The 35th Sapporo International Cancer Symposium
  • 発表場所: ロイトン札幌, 札幌
  • 年月日: 2016-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] Expression changes of the histone methyltransferase genes, SETDB2, in gastric cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y, Tanaka S.
  • 学会等名: 26th Seoul International Cancer Symposium
  • 発表場所: Seoul, 韓国
  • 年月日: 2016-06-17
  • 国際学会
• [学会発表] マウス胃がん細胞株を用いたTwist1発現における複合的なエピゲノム制御機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光、坂本鮎菜、島田周、湯浅保仁、田中真二.
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター, 大阪
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] 胃がんにおけるヒストンメチル化酵素SETDB2の標的遺伝子に対する発現制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西川路 武人, 秋山好光, 島田周, 湯浅保仁, 田中真二.
  • 学会等名: 第10回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター, 大阪
  • 年月日: 2016-05-19
• [図書] 疾患・病態検査・診断法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光（分担）
  • 総ページ数: 489
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861046742