膵癌の浸潤に関わる新規がん抑制遺伝子DUSP4の機能解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 16K08651
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌 / 浸潤 / MAPキナーゼ / 治療標的 / DUSP4 / がん抑制遺伝子

研究成果の概要

膵癌組織から上皮内癌と浸潤癌を回収してゲノム異常を比較した結果、浸潤癌では8番染色体短腕（8p）が欠失していることを見出した。また8p欠失によって発現低下する遺伝子としてMAPキナーゼ脱リン酸化酵素DUSP4を同定した。DUSP4の導入は膵癌細胞のMAPキナーゼ活性を不活化して、浸潤能を減弱した。さらに、免疫不全マウスを用いたヒト膵癌移植モデルで、MAPキナーゼ阻害剤は腫瘍の縮小、転移の抑制、生存期間の延長をもたらした。以上の結果から、DUSP4は浸潤を制御する新規のがん抑制遺伝子であり、DUSP4欠失によって活性化するMAPキナーゼは膵癌の治療標的となり得ることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は最も予後不良な癌の一つで、5年生存率は10％に満たない。その理由として、①早期に浸潤癌に進展するため、根治切除術の適応になる症例が少ないこと、②既存の抗癌剤が奏功する症例が少ないことが挙げられる。したがって、浸潤に関わる分子メカニズムを解明して、それを治療標的とする新規治療法を開発すれば、膵癌の治療成績や予後は改善されることが期待できる。
本研究によって、膵癌の新規がん抑制遺伝子DUSP4が同定され、MAPキナーゼの治療標的としての重要性が確認された。

研究成果

• [雑誌論文] Small pancreatic ductal carcinomas on triple-phase contrast-enhanced computed tomography: enhanced rims and the pathologic correlation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaji R, Yamada Y, Matsumoto S, Kiyonaga M, Hongo N, Mori H, Hijiya N, Ohta
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY) 巻: 43 号: 12 ページ: 3374-3380
  • DOI: 10.1007/s00261-018-1645-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic hypoxia-induced slug promotes invasive behavior of prostate cancer cells by activating expression of ephrin-B1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Ninomiya R, Shin T, Nomura T, Kajiwara T, Hijiya N, Moriyama M, Mimata H, Hamada F
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3159-3170
  • DOI: 10.1111/cas.13754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Sequences of the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Proviral Genomes from Newly Established Adult T-Cell Leukemia Cell Lines in Oita Prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto T, Ikebe E, Ogata M, Kohno K, Kuramitsu M, Sato Y, Fife N, Matsumoto T, Yahiro T, Ikeda M, Kusano S, Okayama A, Hori M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Moriyama M, Ahmed K, Hasegawa H, Nishizono A, Saito M, Iha H
  • 雑誌名: Genome Announcements 巻: 6 号: 25
  • DOI: 10.1128/genomea.00090-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of fibrotic remodeling and cytokines/chemokines content in epicardial adipose tissue with atrial myocardial fibrosis in patients with atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe I, Teshima Y, Kondo H, Kaku H, Kira S, Ikebe Y, Saito S, Fukui A, Shinohara T, Yufu K, Nakagawa M, Hijiya N, Moriyama M, Shimada T, Miyamoto S, Takahashi N
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 15 号: 11 ページ: 1717-1727
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of dual-specificity phosphatase 4 enhances cell proliferation and invasiveness in colorectal carcinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichimanda Michihiro、Hijiya Naoki、Tsukamoto Yoshiyuki、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Akagi Tomonori、Etoh Tsuyoshi、Iha Hidekatsu、Inomata Masafumi、Takekawa Mutsuhiro、Moriyama Masatsugu
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 1 ページ: 250-258
  • DOI: 10.1111/cas.13444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periportal lymphatic system on post-hepatobiliary phase Gd-EOB-DTPA-enhanced MR imaging in normal subjects and patients with chronic hepatitis C (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yasunari、Matsumoto Shunro、Mori Hiromu、Takaji Ryo、Kiyonaga Maki、Hijiya Naoki、Tanoue Rika、Tomonari Kenichiro、Tanoue Shuichi、Hongo Norio、Ohta Masayuki、Seike Masataka、Inomata Masafumi、Murakami Kazunari、Moriyama Masatsugu
  • 雑誌名: Abdom Radiol (NY) 巻: 42 号: 10 ページ: 2410-2419
  • DOI: 10.1007/s00261-017-1155-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腫瘍周囲好酸球浸潤と末梢血好酸球増加を伴った膵腺扁平上皮癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高司 亮, 山田 康成, 松本 俊郎, 森 宣, 太田 正之, 矢田 一宏, 泥谷 直樹, 守山 正胤
  • 雑誌名: 臨床放射線 巻: 62 ページ: 819-822
  • 査読あり
• [雑誌論文] 破裂による腹膜炎を契機に発見された膵粘液性嚢胞腫瘍の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清永 麻紀, 森 宣, 松本 俊郎, 山田 康成, 高司 亮, 泥谷 直樹, 守山 正胤
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 38 ページ: 729-732
• [雑誌論文] Periportal low attenuation associated with liver metastasis from colorectal cancer: evaluation using multi-detector-row CT with pathological correlation. 2017 Jan;35(1): (2017)
  • 著者名/発表者名: Takaji R, Matsumoto S, Kiyonaga M, Yamada Y, Mori H, Iwashita Y, Ohta M, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M, Takaki H, Fukuzawa K, Yonemasu H.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 35 号: 1 ページ: 10-15
  • DOI: 10.1007/s11604-016-0592-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of cannabinoid receptor 1 in esophageal squamous cell carcinoma is correlated with metastasis to lymph nodes and distant organs, and poor prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hijiya N, Shibata T, Daa T, Hamanaka R, Uchida T, Matsuura K, Tsukamoto Y, Nakada C, Iha H, Inomata M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 67 号: 2 ページ: 83-90
  • DOI: 10.1111/pin.12495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hijiya N, Tsukamoto Y, Nakada C, Tung NL, Kai T, Matsuura K, Shibata K, Inomata M, Uchida T, Tokunaga A, Amada K, Shirao K, Yamada Y, Mori H, Takeuchi I, Seto M, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 9 ページ: 2612-2625
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-1846
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Perirenal lymphatic systems: evaluation using spectral presaturation with inversion recovery T2-weighted MR images with 3D volume isotropic turbo spin-echo acquisition at 3.0-T (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Mori H, Kiyonaga M, Yamada Y, Takaji R, Hijiya N, Moriyama M, Tanoue R, Matsumoto T, Hasebe T
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 00 号: 4 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1002/jmri.25244
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An 80-gene set to predict response to preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer by principle component analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Empuku S, Nakajima K, Akagi T, Kaneko K, Hijiya N, Etoh T, Shiraishi N, Moriyama M, Inomata M.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 4 号: 5 ページ: 733-739
  • DOI: 10.3892/mco.2016.806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to MEK inhibition in gastric cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Y, Kodama M, Okimoto T, Murakami K, Moriyama M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107(12) 号: 12 ページ: 1919-1928
  • DOI: 10.1111/cas.13094
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現変動の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一万田 充洋, 泥谷 直樹, 赤木 智徳, 白下 英史, 衛藤 剛, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 早期膵癌の造影CT所見 他疾患の経過観察中に発生した膵癌5例における検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高司 亮, 山田 康成, 清永 麻紀, 松本 俊郎, 太田 正之, 猪股 雅史, 泥谷 直樹
  • 学会等名: 第54回日本医学放射線学会秋季臨床大会
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現低下は増殖能および浸潤能を亢進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 泥谷 直樹, 一万田 充洋, 塚本 善之, 内田 智久, 中田 知里, 赤木 智徳, 衛藤 剛, 伊波 英克, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 大腸癌におけるDUSP4発現低下は増殖能・浸潤能に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 一万田 充洋, 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 衛藤 剛, 伊波 英克, 猪股 雅史, 守山 正胤
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 中年男性において破裂を契機に発見された膵粘液性嚢胞性腫瘍の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 清永 麻紀, 山田 康成, 松本 俊郎, 高司 亮, 森 宣, 矢田 一宏, 太田 正之, 猪股 雅史, 泥谷 直樹, 守山 正胤
  • 学会等名: 第53回日本医学放射線学会秋季臨床大会
• [学会発表] 選択的血漿交換療法 エバキュア2Aを用いたサイトカイン除去 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田 智久, 中嶋 桃子, 友 雅司, 泥谷 直樹, 守山 正胤
  • 学会等名: 第37回日本アフェレシス学会学術大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] Downregulation of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: 泥谷 直樹, 塚本 善之, 中田 知里, 甲斐 友喜, 松浦 恵子, 猪股 雅史, 白尾 國昭, 森 宣, 瀬戸 加大, 青木 正博, 武川 睦寛, 守山 正胤
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 腎特異的ノックアウトマウスモデルにおいて、SAV1 lossはHippo pathwayの抑制により腎尿細管上皮細胞に過剰増殖をもたらす (2016)
  • 著者名/発表者名: 甲斐 友喜, 松浦 恵子, 塚本 善之, 高橋 美香, 中田 知里, 内田 智久, 泥谷 直樹, 佐藤 文憲, 守山 正胤, 三股 浩光
  • 学会等名: 第104回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター、東北大学百周年記念会館（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-04-23
• [学会発表] シグナル伝達と疾患研究の最前線ー膵上皮内癌が浸潤性膵癌へ形質転換するメカニズムの解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泥谷 直樹
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田）
  • 年月日: 2016-04-15
  • 招待講演