肺癌におけるHippo pathwayのエピゲノム制御への関わり

• 研究課題/領域番号: 16K08672
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Non-TRU / Hippo pathway / YAP1 / TFF-1 / CADM1 / LATS2 / Neuroendocrine / Lung adenocarcinoma / 神経内分泌分化 / Non-TRU type / TTF-1/NKX2-1 mutations / SCLC / LCNEC / chemosensitivity / 癌 / 肺癌 / エピゲノム

研究実績の概要

現在、肺腺癌ではEGFR,ALKなどのドライバー変異に対する分子標的薬剤が一定の効果をあげているが、その多くはTTF-1陽性のterminal respiratory unit(TRU)由来の腺癌(TRU-type)である。その後のゲノム解析の進展にも関わらずドライバー変異の不明な肺癌が未だ30％程あり、Non-TRU typeの治療標的は、EGFR,MET,HER2等のチロシンキナーゼとは異なる性質のものが伺える。
我々は、Non-TRU-typeの形態的特徴を示す肺腺癌の次世代シーケンサによる全エキソーム解析を行った (東京大学、間野教授との共同研究）。Non-TRU-typeの肺腺癌の中に、TTF-1遺伝子変異/メチル化によるTTF-1の失活とともに消化管上皮への異常な分化を示す症例が多く認められた(Matsubara et al, Cancer Sci, 2017)。確かにTTF-1陰性の"上皮型"株に消化管上皮への分化を示す細胞が多くみられ、こうした細胞は、興味深いことに、消化器上皮に特異的な、分化・再生の制御分子のノックダウンにより、細胞増殖抑制とアポトーシスが誘導された (Matsubara, AACR 2018)。
また、TCGAデータの解析から肺腺癌の中に神経内分泌分化を示す一群がみられ、申請者はNon-TRU typeの中に神経内分泌分化型の細胞株を見出し、Hippo pathway分子YAP1の欠失が神経内分泌分化に関わることを明らかにした(Ito, Matsubara et al, Cancer Sci, 2016)。
CADM1の腫瘍抑制効果において、CADM1とHippo pathwayのCore kinases (LATS1/2, MST1/2)との結合が重要であることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CADM1の腫瘍抑制効果において、CADM1とHippo pathwayのCore kinases (LATS1/2, MST1/2)との結合が重要であることを論文にまとめ、すでにCancer scienceに受理されている。

今後の研究の推進方策

YAP1は高分化な腺癌において陽性であり、低分化な腺癌では陰性となる。YAP1は肺腺癌の分化に関与している可能性があり、YAP1による分化制御について検討する。また、癌間質相互作用におけるHippo pathwayの役割を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Liver heterotopia associated with congenital diaphragmatic hernia: Two case reports and a review of the literature. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mito Kumiko、Amano Yusuke、Oshiro Hisashi、Matsubara Daisuke、Fukushima Noriyoshi、Ono Shigeru
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 98
  • DOI: 10.1097/md.0000000000014211
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Ras activation in retinal progenitor cells induces tumor formation in the eye. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koso Hideto、Tsuhako Asano、Matsubara Daisuke、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
  • 雑誌名: Exp Eye Res 巻: 180 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.11.025
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] CADM1 associates with Hippo pathway core kinases; membranous coexpression of CADM1 & LATS2 in lung tumors predicts good prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito Atsuko Nakamura Ichidai Tanaka Yumi Tsuboi Teppei Morikawa Jun Nakajima Daiya Takai Masashi Fukayama Yoshitaka Sekido Toshiro Niki Daisuke Matsubara（Corresponding author） Yoshinori Murakami
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press
  • DOI: 10.1111/cas.14040
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Duodenal gastrointestinal stromal tumors appear similar to pancreatic neuroendocrine tumors: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Futo Yurie、Saito Shin、Miyato Hideyo、Sadatomo Ai、Kaneko Yuki、Kono Yoshihiko、Matsubara Daisuke、Horie Hisanaga、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 53 ページ: 358-361
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2018.11.011
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Pediatric ovarian dysgerminoma with highly elevated serum neuron-specific enolase (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayase Tomomi、Matsubara Daisuke、Maeda Kosaku、Aihara Toshinori、Morimoto Akira
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 60 ページ: 982-983
  • DOI: 10.1111/ped.13676
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Expression of protein arginine methyltransferase-5 in oral squamous cell carcinoma and its significance in epithelial-to-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Matsubara D, Yoshimoto T, Tamura T, Nishino H, Mori Y, Niki T
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: Mar 30 ページ: 359-366
  • DOI: 10.1111/pin.12666
  • 査読あり / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S,Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 8 ページ: 2021-2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Synchronous gastric leiomyoma and intramuscular abdominal wall granular cell tumor with similar imaging features: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Yan C, Fukuda H, Hosoya Y, Matsumoto S, Matsubara D, Kitayama J,Lefor AK, Sata N.
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 44 ページ: 207-211
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2018.03.001
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] An isolated metachronous metastasis to the adrenal gland from a pancreatic neuroendocrine tumor: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Sata N, Endo K, Yasuda Y, Yokota S, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H,Matsubara D, Fukushima N, Asakawa S, Shimada YK, Lefor CK, Lefor AK.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep 巻: 41 ページ: 169-173
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2017.10.017
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Establishment of Highly Metastatic KRAS Mutant Lung Cancer Cell Sublines in Long-term Three-dimensional Low Attachment Cultures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Kanai Y, Amano Y, Yoshimoto T, Matsubara D, Shibano T, Tamura T, Oguni S, Katashiba S, Ito T, Murakami Y, Fukayama M, Murakami T, Endo S, Niki T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181342
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Inactivating mutations and hypermethylation of the NKX2-1/TTF-1 gene in non-terminal respiratory unit-type lung adenocarcinomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Sakuma Y, Yamato A, Ueno T, Kojima S, Shibano T, Hosono Y, Kawazu M, Yamashita Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M,Takahashi T, Mano H, Niki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 9 ページ: 1888-1896
  • DOI: 10.1111/cas.13313
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] A case of primary aldosteronism caused by unilateral multiple adrenocortical micronodules presenting as muscle cramps at rest: The importance of functional histopathology for identifying a culprit lesion (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Yamazaki Y, Sasano H, Matsubara D, Fukushima N, Tamba M, Tabata K, Ashizawa K, Takei A, Koizumi M, Sakuma Y, Sata N, Oshiro H.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 67 ページ: 214-221
  • DOI: 10.1111/pin.12521
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood cancer journal 巻: 7
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.122
  • NAID: 120006023408
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pancreatic neuroendocrine tumor with metastasis to the spleen: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Yasuda Y, Sata N, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H, Matsubara D, Fukushima N, Miki A, Maeno M, Lefor AK.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s12885-016-3020-8
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Crohn's disease presenting as a ceco-urachal fistula. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukui H, Koinuma K, Morimoto M, Horie H, Lefor AK, Kagaya Y, Takahashi H, Yano T, Matsubara D, Yamamoto H, Sata N.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 10 ページ: 32-36
  • DOI: 10.1007/s12328-016-0691-2
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 36(9) ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 胸部の原発不明がんの鑑別 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原大祐
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 152-159
• [雑誌論文] Loss of YAP1 Defines Neuroendocrine Differentiation of Lung Tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Matsubara D, Tanaka I, Makiya K, Tanei ZI, Kumagai Y, Shiu SJ, Nakaoka HJ, Ishikawa S, Isagawa T, Morikawa T, Shinozaki-Ushiku A, Goto Y, Nakano T, Tsuchiya T, Tsubochi H, Komura D, Aburatani H, Dobashi Y, Nakajima J, Endo S, Fukayama M, Sekido Y, Niki T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Can Sci. 巻: 107 ページ: 1527-1538
  • DOI: 10.1111/cas.13013
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 胸部の原発不明癌の鑑別 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 152-159
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Koyanagi N, Takemura N, Uematsu S, Matsubara D, Suzuki Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 90(15) ページ: 6738-45
  • DOI: 10.1128/jvi.00846-16
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Smyd5 plays pivotal roles in both primitive and definitive hematopoiesis during zebrafish embryogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 印刷中 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/srep23899
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [学会発表] TFF-1 as a potential molecular target for non-TRU type lung adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会 札幌
• [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Matsubara
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
• [学会発表] ドライバー変異に依存しない肺腺癌における細胞分化と分子異常の研究（A演説） (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第64回日本病理学会学術総会、呉
• [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D
  • 学会等名: .AACR Annual Meeting 2018 in Chicago
• [学会発表] Knockdown of BRM Causes Epithelial-Mesenchymal Transition in Lung Adenocarcinoma Cell Line H1975 (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D
  • 学会等名: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer in Yokohama
• [学会発表] 高悪性度神経内分泌腫瘍におけるYAP1 の欠失は，神経内分泌分化と薬剤感受性を決定づける (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第５７回 日本肺癌学会
  • 発表場所: 福岡国際学会(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] Inactivating mutations of the NKX2-1 gene in non-TRU-type lung cancer:identification through histology-driven approach (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第７５回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 自治医科大学 病理学講座 統合病理学部門 ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/
• [備考] 自治医大統合病理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/
• [備考] 自治医科大学病理学講座統合病理学部門ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/