肺癌におけるHippo pathwayのエピゲノム制御への関わり

• 研究課題/領域番号: 16K08672
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 松原 大祐 自治医科大学, 医学部, 准教授 (80415554)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Hippo pathway / LATS2 / YAP1 / CADM1 / 神経内分泌分化 / Non-TRU / TTF-1 / Neuroendocrine / Lung adenocarcinoma / TFF-1 / Non-TRU type / TTF-1/NKX2-1 mutations / SCLC / LCNEC / chemosensitivity / 癌 / 肺癌 / エピゲノム

研究成果の概要

CADM1はMST1/2、LATS1/2などのHippo pathwayのCore kinaseと細胞膜において複合体を形成することを見出し、原発性肺腺癌症例において、CADM1とLATS2が細胞膜に共発現し、かつ、CADM1,LATS2共発現症例は有意に予後良好であることを示した(2019, Cancer Sci)。また、神経内分泌腫瘍において特徴的にYAP1が欠失していることを見出し、YAP1の欠失が化学療法への感受性に関与し、かつ、YAP1をノックダウンすることで、神経内分泌マーカーであるRAB3Aの発現を促すことを示した(2016, Cancer Sci)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CADM1は腫瘍抑制因子として良く知られるが、接着分子であるCADM1がなぜ腫瘍抑制的に働くのか、その機序の解明は不十分であった。我々は、CADM1がHippo pathwayを介して、腫瘍抑制に働くことを見出した。さらに、Hippo pathwayのターゲット分子であるYAP1のLossが小細胞癌などの神経内分泌腫瘍において特徴的に認められることを見出したのは、我々の報告が最初である。YAP1は細胞分化にも関与している可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] A Non-smoking Woman with Anti-phospholipid Antibodies Proved to Have Thromboangiitis Obliterans (2020)
  • 著者名/発表者名: Shima Natsuki、Akiyama Yoichiro、Yamamoto Shotaro、Kokuzawa Ayako、Nagatani Katsuya、Iwamoto Masahiro、Matsubara Daisuke、Kawai Shigeo、Sato Kojiro、Minota Seiji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 3 ページ: 439-443
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3372-19
  • NAID: 130007793779
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reciprocal expression of trefoil factor‐1 and thyroid transcription factor‐1 in lung adenocarcinomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Daisuke、Yoshimoto Taichiro、Soda Manabu、Amano Yusuke、Kihara Atsushi、Funaki Toko、Ito Takeshi、Sakuma Yuji、Shibano Tomoki、Endo Shunsuke、Hagiwara Koichi、Ishikawa Shumpei、Fukayama Masashi、Murakami Yoshinori、Mano Hiroyuki、Niki Toshiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 6 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1111/cas.14403
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Desmoplastic small round cell tumor showing solid proliferation with limited desmoplasia and confusing immunohistochemical findings: an autopsy report (2020)
  • 著者名/発表者名: Kihara Atsushi、Takahashi Kazuya、Ishikawa Ayataka、Amano Yusuke、Matsubara Daisuke、Kanda Hiroaki、Sata Naohiro、Fukushima Noriyoshi、Niki Toshiro
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: 1 号: 3 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s00795-019-00242-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CADM1 associates with Hippo pathway core kinases; membranous coexpression of CADM1 & LATS2 in lung tumors predicts good prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Ito Atsuko Nakamura Ichidai Tanaka Yumi Tsuboi Teppei Morikawa Jun Nakajima Daiya Takai Masashi Fukayama Yoshitaka Sekido Toshiro Niki Daisuke Matsubara（Corresponding author） Yoshinori Murakami
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 7 ページ: 2284-2295
  • DOI: 10.1111/cas.14040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Massively parallel sequencing of tenosynovial giant cell tumors reveals novel CSF1 fusion transcripts and novel somatic CBL mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Yusuke、Matsubara Daisuke (5th) etc
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 145 号: 12 ページ: 3276
  • DOI: 10.1002/ijc.32421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mucin 21 is a key molecule involved in the incohesive growth pattern in lung adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Taichiro、Matsubara Daisuke、Soda Manabu、Ueno Toshihide、Amano Yusuke、Kihara Atsushi、Sakatani Takashi、Nakano Tomoyuki、Shibano Tomoki、Endo Shunsuke、Hagiwara Koichi、Fukayama Masashi、Denda‐Nagai Kaori、Irimura Tatsuro、Mano Hiroyuki、Niki Toshiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 9 ページ: 3006-3011
  • DOI: 10.1111/cas.14129
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stromal p16 Expression Helps Distinguish Atypical Polypoid Adenomyoma From Myoinvasive Endometrioid Carcinoma of the Uterus (2019)
  • 著者名/発表者名: Kihara Atsushi、Amano Yusuke、Yoshimoto Taichiro、Matsubara Daisuke、Fukushima Noriyoshi、Fujiwara Hiroyuki、Niki Toshiro
  • 雑誌名: The American Journal of Surgical Pathology 巻: 43 号: 11 ページ: 1526-1535
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000001320
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated exome and RNA sequencing of dedifferentiated liposarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata Makoto、Matsubara Daisuke (21th) etc
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13286-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Liver heterotopia associated with congenital diaphragmatic hernia (2019)
  • 著者名/発表者名: Mito Kumiko、Amano Yusuke、Oshiro Hisashi、Matsubara Daisuke、Fukushima Noriyoshi、Ono Shigeru
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 号: 4 ページ: e14211-e14211
  • DOI: 10.1097/md.0000000000014211
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ras activation in retinal progenitor cells induces tumor formation in the eye (2019)
  • 著者名/発表者名: Koso Hideto、Tsuhako Asano、Matsubara Daisuke、Fujita Yasuyuki、Watanabe Sumiko
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 180 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1016/j.exer.2018.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Duodenal gastrointestinal stromal tumors appear similar to pancreatic neuroendocrine tumors: A case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Futo Yurie、Saito Shin、Miyato Hideyo、Sadatomo Ai、Kaneko Yuki、Kono Yoshihiko、Matsubara Daisuke、Horie Hisanaga、Lefor Alan Kawarai、Sata Naohiro
  • 雑誌名: International Journal of Surgery Case Reports 巻: 53 ページ: 358-361
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2018.11.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pediatric ovarian dysgerminoma with highly elevated serum neuron-specific enolase (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayase Tomomi、Matsubara Daisuke、Maeda Kosaku、Aihara Toshinori、Morimoto Akira
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 60 号: 10 ページ: 982-983
  • DOI: 10.1111/ped.13676
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of protein arginine methyltransferase-5 in oral squamous cell carcinoma and its significance in epithelial-to-mesenchymal transition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Matsubara D, Yoshimoto T, Tamura T, Nishino H, Mori Y, Niki T
  • 雑誌名: Pathol int 巻: Mar 30 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/pin.12666
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S,Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 2021-2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synchronous gastric leiomyoma and intramuscular abdominal wall granular cell tumor with similar imaging features: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Yan C, Fukuda H, Hosoya Y, Matsumoto S, Matsubara D, Kitayama J,Lefor AK, Sata N.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep 巻: 44 ページ: 207-211
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2018.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An isolated metachronous metastasis to the adrenal gland from a pancreatic neuroendocrine tumor: A case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Sata N, Endo K, Yasuda Y, Yokota S, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H,Matsubara D, Fukushima N, Asakawa S, Shimada YK, Lefor CK, Lefor AK.
  • 雑誌名: Int J Surg Case Rep 巻: 41 ページ: 169-173
  • DOI: 10.1016/j.ijscr.2017.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of highly metastatic KRAS mutant lung cancer cell sublines in long-term three-dimensional low attachment cultures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Kanai Y, Amano Y, Yoshimoto T, Matsubara D, Shibano T, Tamura T, Oguni S, Katashiba S, Ito T, Murakami Y, Fukayama M, Murakami T, Endo S, Niki T.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 12 号: 8 ページ: e0181342-e0181342
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0181342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inactivating mutations and hypermethylation of the NKX2-1/TTF-1 gene in non-terminal respiratory unit-type lung adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, Soda M, Yoshimoto T, Amano Y, Sakuma Y, Yamato A, Ueno T, Kojima S, Shibano T, Hosono Y, Kawazu M, Yamashita Y, Endo S, Hagiwara K, Fukayama M,Takahashi T, Mano H, Niki T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 9 ページ: 1888-1896
  • DOI: 10.1111/cas.13313
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of primary aldosteronism caused by unilateral multiple adrenocortical micronodules presenting as muscle cramps at rest: The importance of functional histopathology for identifying a culprit lesion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito A, Yamazaki Y, Sasano H, Matsubara D, Fukushima N, Tamba M, Tabata K, Ashizawa K, Takei A, Koizumi M, Sakuma Y, Sata N, Oshiro H.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 67 号: 4 ページ: 214-221
  • DOI: 10.1111/pin.12521
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of cell-type-specific mutations in nodal T-cell lymphomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Asabe Y, Matsubara D, Kano J, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Izutsu K, Nakamura N, Takeuchi K, Miyoshi H, Ohshima K, Minowa T, Ogawa S, Noguchi M, Chiba S.
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 7 号: 1 ページ: e516-e516
  • DOI: 10.1038/bcj.2016.122
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic neuroendocrine tumor with metastasis to the spleen: a case report. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Yasuda Y, Sata N, Hosoya Y, Shimizu A, Fujii H, Matsubara D, Fukushima N, Miki A, Maeno M, Lefor AK.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 17 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s12885-016-3020-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crohn's disease presenting as a ceco-urachal fistula. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukui H, Koinuma K, Morimoto M, Horie H, Lefor AK, Kagaya Y, Takahashi H, Yano T, Matsubara D, Yamamoto H, Sata N.
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 10 号: 1 ページ: 32-36
  • DOI: 10.1007/s12328-016-0691-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Addiction to the IGF2-ID1-IGF2 circuit for maintenance of the breast cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Shimamura T, Kimura N, Murayama T, Matsubara D, Kanauchi H, Niida A, Shimizu S, Nishioka K, Tsuji EI, Yano M, Sugano S, Shimono Y, Ishii H, Saya H, Mori M, Akashi K, Tada KI, Ogawa T, Tojo A, Miyano S, Gotoh N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36(9) 号: 9 ページ: 1276-1286
  • DOI: 10.1038/onc.2016.293
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 胸部の原発不明がんの鑑別 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原大祐
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 152-159
• [雑誌論文] 胸部の原発不明癌の鑑別 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 35 ページ: 152-159
• [雑誌論文] Loss of YAP1 defines neuroendocrine differentiation of lung tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Matsubara D, Tanaka I, Makiya K, Tanei ZI, Kumagai Y, Shiu SJ, Nakaoka HJ, Ishikawa S, Isagawa T, Morikawa T, Shinozaki-Ushiku A, Goto Y, Nakano T, Tsuchiya T, Tsubochi H, Komura D, Aburatani H, Dobashi Y, Nakajima J, Endo S, Fukayama M, Sekido Y, Niki T, Murakami Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 10 ページ: 1527-1538
  • DOI: 10.1111/cas.13013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p53 is a Host Cell Regulator during Herpes Simplex Encephalitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maruzuru Y, Koyanagi N, Takemura N, Uematsu S, Matsubara D, Suzuki Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 90(15) 号: 15 ページ: 6738-6745
  • DOI: 10.1128/jvi.00846-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 23899-23899
  • DOI: 10.1038/srep23899
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 肺腺癌における細胞分化とゲノム異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] TFF-1 (trefoil factor-1) as a Marker for Non-TRU (terminal respiratory unit) Type Lung Adenocarcinoma with Gastrointestinal Features (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Matsubara
  • 学会等名: USCAP 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CADM1 associates with Hippo pathway core kinases; membranous co-expression of CADM1 & LATS2 in lung tumors predicts good prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第65回日本病理学会秋期特別総会
• [学会発表] TFF-1 as a potential molecular target for non-TRU type lung adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会 札幌
• [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Matsubara
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
• [学会発表] ドライバー変異に依存しない肺腺癌における細胞分化と分子異常の研究（A演説） (2018)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第64回日本病理学会学術総会、呉
• [学会発表] Reciprocal expressions of TFF-1 and TTF-1 in lung adenocarcinomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D
  • 学会等名: .AACR Annual Meeting 2018 in Chicago
• [学会発表] Knockdown of BRM Causes Epithelial-Mesenchymal Transition in Lung Adenocarcinoma Cell Line H1975 (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D
  • 学会等名: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer in Yokohama
• [学会発表] 高悪性度神経内分泌腫瘍におけるYAP1 の欠失は，神経内分泌分化と薬剤感受性を決定づける (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第５７回 日本肺癌学会
  • 発表場所: 福岡国際学会(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] 形態学的アプローチに基づくNon-TRU type 肺腺癌の解析：TFF-1 とTTF-1 の相互排他的な関係性について (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第５７回 日本肺癌学会
  • 発表場所: 福岡国際学会(福岡県福岡市)
  • 年月日: 2016-12-19
• [学会発表] Inactivating mutations of the NKX2-1 gene in non-TRU-type lung cancer:identification through histology-driven approach (2016)
  • 著者名/発表者名: 松原 大祐
  • 学会等名: 第７５回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [備考] 自治医科大学 病理学講座 統合病理学部門 ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/
• [備考] 自治医大統合病理学部門
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/
• [備考] 自治医科大学病理学講座統合病理学部門ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/pathol/