腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能転換を起点とする新たな抗がん免疫応答の解析

• 研究課題/領域番号: 16K08704
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2017-2018); 北海道大学 (2016)
• 研究代表者: 志馬 寛明 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (70372133)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / がん免疫 / 自然免疫 / TLR / TAM / MDSC / 免疫抑制 / アジュバント / 腫瘍内微小環境 / ミエロイド系細胞 / RNAアジュバント / がん免疫療法 / toll-like receptor (TLR) / ミエロイド

研究成果の概要

ミエロイド由来抑制性細胞（MDSC）や腫瘍随伴マクロファージ（TAM）でのToll-like receptor (TLR) 2、TLR3シグナルの活性化が、細胞機能と腫瘍成長に与える影響を調べた。TLR3シグナルが活性化したMDSCは、がん細胞に対する細胞障害活性を獲得し、腫瘍の成長を抑制した。また、TLR3リガンドと放射線との併用療法では、活性化したTAMががん細胞の放射線感受性を高め、治療効果を増強した。一方、TLR2シグナルは、MDSCの免疫抑制活性を高め、治療の妨げとなった。TLRシグナルは腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能を変化させ、がんの進行に対して大きく影響することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんに対する免疫療法のうち、臨床でも効果が認められている薬剤は、免疫チェックポイント阻害剤に限られる。しかし、全てのがんに有効ではないため、新たな作用機序を持つがん治療薬の開発に向けた基礎研究が必要である。本研究では、腫瘍内の免疫抑制性ミエロイド細胞であるMDSCやTAMの機能制御によるがん治療の可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-oxidative Amino Acid L-ergothioneine Modulates the Tumor Microenvironment to Facilitate Adjuvant Vaccine Immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sumito、Shime Hiroaki、Matsumoto Misako、Kasahara Masanori、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00671
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia is associated with psoriatic inflammation in both humans and mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi K, Odanaka M, Shime H, Imai M, Osaga S, Taguchi O, Nishida E, Hemmi H, Kaisho T, Morita A, Yamazaki S
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1329-1338
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccine immunotherapy with ARNAX induces tumor-specific memory T cells and durable anti-tumor immunity in mouse models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Y, Yoshida S, Takashima K, Ishii‐Mugikura N, Shime H, Seya T, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 109 号: 7 ページ: 2119-2129
  • DOI: 10.1111/cas.13649
  • NAID: 120006502508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLRアゴニストを用いた抗癌免疫アジュバント療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 志馬寛明、松本美佐子、山崎小百合、瀬谷 司
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 8(2) ページ: 5-12
• [雑誌論文] Type I Interferon-Independent Dendritic Cell Priming and Antitumor T Cell Activation Induced by a Mycoplasma fermentans Lipopeptide (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Yohei、Azuma Masahiro、Funami Kenji、Shime Hiroaki、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signal augments radiation-induced tumor growth retardation in a murine model (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sumito、Shime Hiroaki、Takeda Yohei、Nam Jin-Min、Takashima Ken、Matsumoto Misako、Shirato Hiroki、Kasahara Masanori、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 4 ページ: 956-965
  • DOI: 10.1111/cas.13543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultraviolet B?Induced Maturation of CD11b-Type Langerin?Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3+Regulatory T Cells in the Skin (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Sayuri、Odanaka Mizuyu、Nishioka Akiko、Kasuya Saori、Shime Hiroaki、Hemmi Hiroaki、Imai Masaki、Riethmacher Dieter、Kaisho Tsuneyasu、Ohkura Naganari、Sakaguchi Shimon、Morita Akimichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 200 号: 1 ページ: 119-129
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701056
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll-like receptor 2 ligand and interferon-γ suppress anti-tumor T cell responses by enhancing the immunosuppressive activity of monocytic myeloid-derived suppressor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shime Hiroaki、Maruyama Akira、Yoshida Sumito、Takeda Yohei、Matsumoto Misako、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: OncoImmunology 巻: 7 号: 1 ページ: e1373231-e1373231
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1373231
  • NAID: 120006456415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The TLR3/TICAM-1 signal constitutively controls spontaneous polyposis through suppression of c-Myc in Apc Min/+ mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono Junya、Shime Hiroaki、Takaki Hiromi、Takashima Ken、Funami Kenji、Yoshida Sumito、Takeda Yohei、Matsumoto Misako、Kasahara Masanori、Seya Tsukasa
  • 雑誌名: Journal of Biomedical Science 巻: 24 号: 1 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1186/s12929-017-0387-z
  • NAID: 120006370604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Double-stranded RNA promotes CTL-independent tumor cytolysis mediated by CD11b+Ly6G+ intratumor myeloid cells through the TICAM-1 signaling pathway. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shime H, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 24 号: 3 ページ: 385-396
  • DOI: 10.1038/cdd.2016.131
  • NAID: 120006337763
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The anti-oxidant ergothioneine augments the immunomodulatory function of TLR agonists by direct action on macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, S., Shime, H., Funami, K., Takaki, H., Tomiyama, T., Matsumoto, M., Kasahara, M. and Seya, T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 1 ページ: e0169360-e0169360
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169360
  • NAID: 120006219937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING in tumor and host cells cooperatively work for NK cell-mediated tumor growth retardation (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashima K, Takeda Y, Oshiumi H, Shime H, Okabe M, Ikawa M, Matsumoto M, Seya T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 478 号: 4 ページ: 1764-1771
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Double-stranded RNA analog and type I interferon regulate expression of Trem paired receptors in murine myeloid cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu, J., Deng, M., Matsumoto, M., Azuma, M., Funami, K., Shime, H., Kasahara, M., Oshiumi, H. and Seya, T.
  • 雑誌名: BMC Immunol. 巻: 17 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s12865-016-0147-y
  • NAID: 120005766743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live imaging of TAK1 activation in Lewis lung carcinoma 3LL cells implanted into syngeneic mice and treated with polyI:C. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaoka S, Kamioka Y, Takakura K, Baba A, Shime H, Seya T, Matsuda M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 644-652
  • DOI: 10.1111/cas.12923
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The TLR3/TICAM-1 signal constitutively controls spontaneous polyposis through suppression of c-Myc in ApcMin/+ mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Sayuri Yamazaki, Tsukasa Seya
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU
  • 国際学会
• [学会発表] TLR2シグナルはミエロイド由来抑制性細胞のがん免疫抑制作用を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 志馬寛明、松本美佐子、山崎小百合、瀬谷司
  • 学会等名: 第28回日本樹状細胞研究会
• [学会発表] The TLR3/TICAM-1 signal constitutively controls spontaneous polyposis through suppression of c-Myc in ApcMin/+ mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Sayuri Yamazaki, Tsukasa Seya
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] トル様受容体3リガンドは放射線の増感性免疫アジュバントとして機能する (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田純人、志馬寛明、武田洋平、松本美佐子、瀬谷司
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Toll-like receptor 2 ligand and interferon-γ suppress anti-tumor T cell responses by enhancing the immunosuppressive activity of monocytic myeloid-derived suppressor cell. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] Double-stranded RNA induces CTL-independent tumor cytolysis mediated by CD11b+Ly6G+ intratumor myeloid cells through the TICAM-1 signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
  • 学会等名: The 36th Sapporo international cancer symposium
  • 国際学会
• [学会発表] TLR3 adjuvant enhances tumor regression in concert with radiation therapy in mouse tumor-implant models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sumito Yoshida, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Masanori Kasahara, Tsukasa Seya
  • 学会等名: The 36th Sapporo international cancer symposium
  • 国際学会
• [学会発表] PolyI:C-induced, TLR3/RIP3-dependent necroptosis backs up immune effector-mediated tumor elimination in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Takaki, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
  • 学会等名: The 36th Sapporo international cancer symposium
  • 国際学会
• [学会発表] STING in tumor and host cells cooperatively work for NK cell-mediated tumor growth retardation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken Takashima, Yohei Takeda, Hiroyuki Oshiumi, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
  • 学会等名: The 36th Sapporo international cancer symposium
  • 国際学会
• [学会発表] ApcMin/+マウスでのTICAM-1遺伝子欠損は腸ポリープ形成を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾野 純也、志馬 寛明、松本 美佐子、瀬谷 司
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] T cell-derived IFN-γ is a critical factor for enhanced suppressive activity of M-MDSCs induced by TLR2 activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Shime, Akira Maruyama, Misako Matsumoto, Tsukasa Seya
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] TLRシグナルの活性化による腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能変化と腫瘍退縮機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 志馬寛明、松本美佐子、瀬谷 司
  • 学会等名: 日本インターフェロンサイトカイン学会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス良順会館 ポンペ会館（長崎県・長崎市）
  • 年月日: 2016-05-13