ピルビン酸代謝を標的にする新規低分子化合物による抗腫瘍治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 16K08711
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 井上 寛一 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (30176440)
• 研究協力者: 金 哲將 ; 向所 賢一 ; 旦部 幸博 ; 牛尾 明代 ; 中野 洋文 ; 大村 智
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: KRAS / ピルビン酸代謝 / 膵臓癌 / PDK4 / cryptotanshinone / Cryptotanshinone / PDK４ / エネルギー代謝 / PDK4阻害剤 / ワールブルグ効果 / K-Ras / mTOR / 癌幹細胞 / 新規抗癌剤

研究成果の概要

ヒト癌細胞では好気的環境下でも解糖系が有意に働くグルコース代謝のシフト（Warburg効果）が生じており、環境ストレス下での癌細胞の生存や悪性化進行に密接に関係していると考えられている。PDK4は解糖系から呼吸系への分岐点でピルビン酸をアセチルCoAに代謝するPDHを抑制する調節分子であり解糖と呼吸のバランスを制御するRegulatorの１つである。我々はPDK4阻害活性を持つ低分子化合物(KIS)に着目し、ヒト膵臓癌細胞株を中心にしたin vitro及びin vivoの腫瘍モデルを用いてその抗腫瘍効果と作用メカニズムを明らかにした。特にこの薬剤はKRAS変異のある難治癌に有効であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

K-ras遺伝子変異が90%を占める膵臓癌は癌の中でも最も10年生存率が低い難治性癌であり、有効で副作用の少ない新規分子標的治療薬の開発は大きな課題である。また、大腸癌は最も罹患率が高い癌で、特にK-ras遺伝子変異は44%を占めこれらは予後が悪く難治性が高い。米国でも癌治療の最重要課題として”The RAS project”を立ち上げているが、これまでのRas阻害剤では未だ有効な臨床的成果を上げていない。これらの難治癌に対する新しい作用機作の抗癌剤の開発は重要であり、我々が見出したピルビン酸代謝を標的としたKIS化合物の抗腫瘍活性を示した今回の成果は臨床での治験にも直接つながると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Antitumor activity of potent pyruvate dehydrogenase kinase 4 inhibitors from plants in pancreatic cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Terado, T., Kim, C. J., Mukaisho, K., Yoshida, S., Sugihara, H., Tanaka, H., Chida, J., Kido, H., Yamaji, K., Yamamoto, T., Nakano, H., Omura, S. and Inoue, H
  • 雑誌名: Mol. Carcinog. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-oncogenic activities of cyclin D1b siRNA on human bladder cancer cells via induction of apoptosis and suppression of cancer cell stemness and invasiveness. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kim CJ, Terado T, Tambe Y, Mukaisho KI, Sugihara H, Kawauchi A, Inoue H.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 52 ページ: 231-240
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transplantation of iPS-derived tumor cells with a homozygous MHC haplotype induces GRP94 antibody production in MHC-matched macaques. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki, H., Maeda, T., Inoue, H., Akagi, T., Sasamura, T., Ishida, H., Inubushi, T., Okahara, J., Shiina, T., Nakamura, M., Otoh, Y., Ogasawara, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 6001-6010
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Periostin suppresses in vitro invasiveness via PDK1/Akt/mTOR signaling pathway in a orthotopic model of bladder cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kim, C. J., Tambe, Y., Mukaisho, K., Sugihara, H., Kageyama, S., Kawauchi, A., Inoue, H.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 13 号: 6 ページ: 4276-4284
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6004
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Akt-dependent activation of Erk by cyclin D1b contributes to cell invasiveness and tumorigenicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kim CJ, Tambe Y, Mukaisho KI, Sugihara H, Kawauchi A, Inoue H.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 12 号: 6 ページ: 4850-4856
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The drs tumor suppressor regulates glucose metabolism via lactate dehydrogenase-B. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tambe, Y., Hasebe, M., Kim, C. J., Yamamoto, A., Inoue, H.
  • 雑誌名: Molecular Carcinogenesis 巻: in press 号: 1 ページ: 52-63
  • DOI: 10.1002/mc.22258
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 新規PDK4阻害剤によるH-Rasと癌細胞性の抑制を介した膀胱癌に対する抗腫瘍活性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金哲将、寺戸勅男、旦部幸博、中野洋文、河内明宏、井上寛一
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 膵臓癌におけるKRAS発現抑制を介した新規PDK4阻害剤Cryptotanshinoneの抗腫瘍活性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 旦部幸博、寺戸勅男、金哲将、中野洋文、向所賢一、杉原洋行、井上寛一
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト膵臓癌細胞株のin vivo造腫瘍能と癌幹細胞性に対するPDK4阻害剤の作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 旦部幸博、寺戸勅雄、金哲将、中野洋文、向所賢一、杉原洋行、井上寛一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Cyclin D1bによるアポトーシス誘導と癌幹細胞特性の抑制を介したヒト膀胱癌細胞に対する抗腫瘍活性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金哲将、寺戸勅雄、旦部幸博、向所賢一、杉原洋行、河内明宏、井上寛一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒト膵臓癌細胞株に対するPDK4阻害剤の作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 旦部幸博、金哲将、中野洋文、井上寛一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] ヒト膀胱癌細胞株に対するCyclin D1b siRNAの抗腫瘍作用の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金哲将、旦部幸博、河内明宏、井上寛一
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06