去勢抵抗性前立腺癌に対するARBの治療効果およびその分子メカニズム解析

• 研究課題/領域番号: 16K08717
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 高橋 智 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60254281)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 去勢抵抗性前立腺癌 / アンギオテンシン受容体阻害剤 / 前立腺癌 / 動物モデル / 転移・浸潤抑制 / アンギオテンシン1型受容体阻害剤 / 去勢抵抗性

研究成果の概要

我々は降圧剤であるアンギオテンシンII受容体阻害剤 (ARB)がラット前立腺癌に対して増殖・進展抑制効果を示すことを見出すとともに臨床介入試験によりヒト前立腺癌症例における術後PSA再発を有意に遅延することを明らかにした。そこで我々は去勢抵抗性癌などの進行性前立腺癌に対するARBの効果について検討した。前立腺浸潤癌発生に対してARBの１つであるカンデサルタンを投与した結果、側葉浸潤癌の発生個数および腺房当たりの発生率はいずれも有意に減少した。また、カンデサルタンの転移に対する効果を検討したところ、骨転移の発生頻度に有意差はなかったものの骨転移巣の大きさに減少傾向が観察された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カンデサルタン投与により前立腺癌骨転移の発生頻度に対して効果はみられなかったものの骨転移病巣における癌細胞増殖に対しては抑制傾向が観察された。ヒト前立腺癌において、骨転移巣における癌細胞増殖の制御は骨痛による日常生活動作（Activity of Daily Living, ADL）低下を防ぐ観点から有益な実験結果であり、今後はカンデサルタンが骨内における癌細胞増殖を制御しているメカニズムを解明することが急務な課題であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] NCL1, a highly selective lysine-specific demethylase 1 inhibitor, suppresses castration-resistant prostate cancer growth via regulation of apoptosis and autophagy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Etani T, Naiki T, Naiki-Ito A, Suzuki T, Iida K, Nozaki S, Kato H, Yagayasu Y, Suzuki S, Kawai N, Yasui T, Takahashi S.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 8 号: 4 ページ: 442-442
  • DOI: 10.3390/jcm8040442
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemopreventive effects of angiotensin II receptor type 2 agonist on prostate carcinogenesis by the down-regulation of the androgen receptor (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Yusuke、Naiki-Ito Aya、Kato Hiroyuki、Suzuki Shugo、Kuno Toshiya、Ishiguro Yukari、Takahashi Satoru、Uemura Hiroji
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 17 ページ: 13859-13869
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclohexanone curcumin analogs inhibit the progression of castration-resistant prostate cancer in vitro and in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mapoung, S., Suzuki, S., Fuji, S., Naiki-Ito, A., Kato, H., Yodkeeree, S., Ovatlarnporn, C., Takahashi, S., Limtrakul, P.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 2 ページ: 596-607
  • DOI: 10.1111/cas.13897
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early detection of prostate carcinogens by immunohistochemistry of HMGB2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shugo、Kato Hiroyuki、Fuji Satoshi、Naiki Taku、Naiki-Ito Aya、Yamashita Yoriko、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 43 号: 6 ページ: 359-367
  • DOI: 10.2131/jts.43.359
  • NAID: 130007384438
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone, a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Agonist, Suppresses Rat Prostate Carcinogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Mori Y, Nagano A, Naiki-Ito A, Kato H, Nagayasu Y, Kobayashi M, Kuno T, Takahashi S
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 17 号: 12 ページ: 2071-2071
  • DOI: 10.3390/ijms17122071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preventive effects of fermented brown rice and rice bran against prostate carcinogenesis in TRAP rats (2016)
  • 著者名/発表者名: 4.Kuno T, Nagano A, Mori Y, Kato H, Nagayasu Y, Naiki-Ito A, Suzuki S, Mori H, Takahashi S
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 8 号: 7 ページ: 421-421
  • DOI: 10.3390/nu8070421
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibition in prostate cancer triggers miR-320-mediated suppression of the androgen receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Katsushima K, Shinjo K, Hatanaka A, Ohka F, Suzuki S, Naiki-Ito A, Soga N, Takahashi S, Kondo Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 号: 14 ページ: 4192-204
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3339
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Luteolinの去勢抵抗性前立腺癌に対する抑制効果とandrogen receptor splice variantの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内木綾、加藤寛之、鈴木周五、高橋智
  • 学会等名: 第35回日本毒性病理学会総会および学術集会
• [学会発表] A synthetic cyclohexanone curcumin analog, BHMBC, inhibits the progression of castration-resistance prostate cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mapoung,S., Suzuki, S., Fuji, S., Paichamnan, S., Ovatlarnporn, C., Takahashi, S., Limtrakul, P.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 過剰なアンドロゲン曝露は前立腺における異常なDNAメチル化を誘導する (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保絵美、竹島秀幸、山下聡、高橋智、松田恭典、形部憲、牛島俊和
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Chemopreventive effects of angiotensin II receptor type 2 agonist on prostate carcinogenesis by the downregulation of the androgen receptor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Uemura, H., Ito, Y., Naiki-Ito, A., Kato, H., Suzuki, S., Kuno, T., Takahashi, S.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 国際学会
• [図書] 前立腺がん化学予防の現状, 次世代のがん治療薬・診断のための研究開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高橋智、鈴木周五、佐藤慎哉、内木綾、久野壽也
  • 出版者: 技術情報協会